Tie Art und Weise, wie sich Depressionen bei Mäusen im Labor des Psychiaters und Neurowissenschaftlers Eric Nestler manifestierten, war erschreckend nachvollziehbar. Als sie mit einer unbekannten Maus in ein Gehege gesteckt wurden, saßen sie in der Ecke und zeigten wenig Interesse. Als ihnen die Leckerei eines zuckerhaltigen Getränks präsentiert wurde, schienen sie es kaum zu bemerken. Und wenn sie ins Wasser geworfen wurden, schwammen sie nicht – sie lagen einfach da und trieben umher.
Diese Mäuse waren „sozialem Niederlagenstress“ ausgesetzt, was bedeutete, dass ältere, größere Mäuse immer wieder ihre Dominanz gegenüber ihnen behaupteten. Es ist ein Protokoll, das entwickelt wurde, um bei Mäusen Depressionen auszulösen, aber in Nestlers Labor betraf es einige mehr als andere: diejenigen mit einer Vorgeschichte von frühen Traumata.
„Was man in diesen Maus- und Rattenmodellen deutlich sieht, ist, dass einige, die Stress im frühen Leben ausgesetzt sind, im späteren Leben eine größere Anfälligkeit für Stress zeigen“, sagt Nestler, der an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai in New York ansässig ist.
Dies scheint auch für den Menschen zu gelten. Die Gründe sind noch unklar, aber es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass ein Teil der Antwort in der Epigenetik liegt – Prozesse, die die Funktion unserer Gene verändern, ohne den genetischen Code zu verändern. Viele Forscher glauben heute, dass Kindheitstraumata sich biologisch in unseren Körper einbetten, die Funktionsweise unserer Gene verändern und unsere psychische Gesundheit gefährden.
Wenn dieses Denken Bestand hat, öffnet es die Tür zu radikal neuen Behandlungen. So wie die Genbearbeitung neue Therapien für alles verspricht, von Herzkrankheiten bis hin zu Krebs, gibt es diejenigen, die glauben, dass das Herumbasteln am Epigenom uns helfen könnte, die durch Traumata verursachten Schäden umzukehren – im Wesentlichen gibt es uns eine Möglichkeit, die Narben der Vergangenheit physisch zu bearbeiten .
AObwohl manchmal eine schwierige Kindheit Menschen widerstandsfähiger machen kann, „ist ein frühes Lebenstrauma der stärkste Risikofaktor für eine Reihe von psychiatrischen Erkrankungen, insbesondere Depressionen und Angstzuständen“, sagt Nestler. Eine der größten Studien, um dies zu behaupten, war eine Arbeit von 2010 die Daten von mehr als 50.000 Erwachsenen aus 21 Ländern enthielt.
Es stellte sich heraus, dass fast alle Arten von Kindheitstraumata – vom Tod eines Elternteils bis zum Drogenmissbrauch in der Familie – signifikant mit psychischen Erkrankungen im Erwachsenenalter assoziiert waren. Bemerkenswerterweise deutete die Analyse darauf hin, dass wir eine Verringerung der Diagnosen psychischer Erkrankungen um fast ein Drittel feststellen würden, wenn wir alle Widrigkeiten der Kindheit irgendwie beseitigen würden.
Aber um die biologischen Komponenten einer solchen Verbindung zu verstehen, brauchen wir kontrollierte Tierversuche. An diesen haben Forscher gesehen, wie Widrigkeiten im frühen Leben zu epigenetischen Veränderungen führen.
Solche Modifikationen werden am einfachsten als „Markierungen“ direkt auf oder um unsere DNA herum betrachtet. Sie regulieren auf unterschiedliche Weise, wie leicht bestimmte Gene abgelesen werden können und ob die Proteine, für die die Gene kodieren, produziert werden oder nicht, ein Prozess, der als Genexpression. „Die Metapher, die manchmal verwendet wird, ist [a piece of] Musik“, sagt die soziale und psychiatrische Epidemiologin Erin Dunn von der Harvard University. „Ein Komponist … könnte bestimmte Anmerkungen hinzufügen, um bestimmte Dinge hervorzuheben.“
In Experimenten können Forscher Komponisten spielen und die Genexpression verändern, indem sie Tiere früh im Leben Stress aussetzen. In eine Studie, beispielsweise trennten Nestler und seine Kollegen jeden Tag stundenlang Mäusewelpen von ihren Müttern und stellten fest, dass mehrere hundert Gene in einem Gehirnbereich, der mit Depressionen in Verbindung gebracht wird, ihre Expression verändert hatten. Es waren Mäuse wie diese, die später häufiger Depressionen entwickelten, wenn sie das Stressprotokoll der sozialen Niederlage durchliefen.
Das Problem ist, dass es keine Möglichkeit gibt, dies beim Menschen zu replizieren. Es wäre unmoralisch, Kinder einem Trauma auszusetzen, und Forscher müssen Hirngewebe entnehmen, um zu analysieren, welche epigenetischen Veränderungen dort stattgefunden haben. Aber, sagt die Neurowissenschaftlerin Elisabeth Binder Max-Planck-Institut für Psychiatrie in München: „Es gibt Hinweise aus postmortalen Gehirndaten, dass wir ähnliche Dinge sehen könnten [in humans].“
Sie bezieht sich auf a lernen Untersuchung der Gehirne von Menschen, die sich selbst getötet haben. Die Autoren fanden epigenetische Unterschiede bei stressbedingten Genen zwischen denen, die Kindesmissbrauch erlebt hatten, und Personen, die dies nicht getan hatten. Es ist ein guter Beweis, aber um die Missbrauchsgeschichte der Menschen herauszufinden, mussten die Autoren die hinterbliebenen Angehörigen befragen, was möglicherweise nicht immer zuverlässig ist, sagt Binder.
Stattdessen wollen Forscher lebende Menschen testen. Das bedeutet, nach epigenetischen Markierungen außerhalb des Gehirns zu suchen, etwa im Speichel oder im Blut. Wobei es noch unklar ist wie gut sie Veränderungen im Gehirn widerspiegeln, ist es das Beste, was Wissenschaftler haben, und es erzählt eine fesselnde Geschichte – nicht nur von epigenetischen Narben, sondern von extremen evolutionären Überlebensstrategien.
AEine immer beliebtere Methode, um epigenetische Veränderungen bei Menschen zu untersuchen, ist ihre epigenetische Uhr. Wenn wir älter werden, nehmen wir bestimmte Tags auf, die stark mit dem Alter korrelieren, und so können Wissenschaftler unser „biologisches Alter“ quantifizieren, indem sie sich ansehen, wie viele wir haben. So können sie feststellen, ob wir biologisch schneller oder langsamer altern.
Kürzlich verwendete Binder die erste epigenetische Uhr für Kinder bei Drei- bis Fünfjährigen, die eine bekannte Vorgeschichte von Misshandlungen hatten. Sie fand ein klares Muster: Misshandelte Kinder, die Anzeichen von Depressionen und Angstzuständen zeigten, waren biologisch fast drei Monate älter als ihre Altersgenossen – viel für ihr Alter. Je schlimmer ihre Misshandlungen waren, desto älter waren sie.
Auf der Grundlage solcher Forschung ist es verlockend zu glauben, dass beschleunigtes Altern ausschließlich schädlich ist. Aber die Realität ist wahrscheinlich komplizierter, sagt die Psychologin Jennifer Sumner von der University of California in Los Angeles.
Sie unterscheidet zwei Arten von Traumata: Bedrohung und Deprivation. „Bedrohungserfahrungen – das ist also ein Potenzial für Gewalt, für körperliche Schäden – diese Erfahrungen scheinen besonders mit diesen Indikatoren einer beschleunigten biologischen Alterung verbunden zu sein“, sagt sie. Nach ihrer Arbeit, es fällt auch mit der früheren Pubertät zusammen. Aber im Falle von Entbehrungen wie Vernachlässigung erreichen Teenager später die Pubertät und ihr biologisches Alter bleibt davon unberührt.
Durch eine eher düstere evolutionäre Linse betrachtet, macht dies Sinn. In einer bedrohlichen Umgebung bedeutet schnelleres Erwachsenwerden, dass Sie sich schneller reproduzieren können, falls Ihr Leben kurz ist. Aber in benachteiligten Umgebungen mit begrenzten Ressourcen sagt Sumner: „Es ist möglicherweise nicht so vorteilhaft, zu versuchen, zu diesem Zeitpunkt zu entwickeln und zu reproduzieren.“
Einige der traumabedingten Veränderungen könnten also Teil einer evolutionären Strategie sein, die das Timing der Reproduktion vor das Wohlbefinden stellt. „Das beschleunigte Altern kann diese Fortpflanzungsfähigkeit tatsächlich erhöhen, aber es kann langfristig negativere Folgen für die körperliche und geistige Gesundheit haben“, sagt sie.
Dies scheint ein harter Deal für Menschen zu sein, die leben und sich nicht nur fortpflanzen wollen, und wirft die Frage auf: Wenn epigenetische Veränderungen einfach auftreten können, können wir sie nicht einfach rückgängig machen?
TDie kurze Antwort ist, na ja, möglicherweise. Wissenschaftler können das Epigenom bearbeiten, indem sie eine Version von Crispr-Cas9 verwenden, dem innovativen Werkzeug zur Genbearbeitung, bei dem die Cas9-Enzym ist deaktiviert so kann es die DNA nicht schneiden. „Es ist nicht so, als würde man das Gen herausschneiden und etwas einfügen“, sagt Subhash Pandey, Neurowissenschaftler an der University of Illinois Chicago. Stattdessen findet es einfach die richtige Stelle im Genom und kann dann ein Tag entfernen oder hinzufügen.
In eine Studie im vergangenen Jahr, Pandey verwendete diese epigenetische Version namens Crispr-dCas9, um eine epigenetische Veränderung rückgängig zu machen, die durch Alkoholexzesse bei Ratten im Teenageralter verursacht wurde. Sein vorherige Arbeit verband diese besondere Veränderung in der Amygdala, dem Angstzentrum des Gehirns, mit erhöhtem Angst- und Alkoholkonsum bei Erwachsenen.
Ratten, denen in der Pubertät Alkohol injiziert worden war, waren signifikant ängstlicher als abstinentkranke Artgenossen. Aber als Pandey die alkoholbedingte Veränderung rückgängig machte, sank ihre Angst auf ein normales Niveau. Es funktionierte auch umgekehrt; Als Pandey Ratten, die in ihrer Jugend nicht tranken, die Umstellung vorstellte, wurden sie ihrerseits ängstlich.
Es ist noch ein langer Weg, bis die epigenetische Bearbeitung beim Menschen eingesetzt werden kann, aber Pandey glaubt, dass „die epigenomische Bearbeitung ein hohes Potenzial für zukünftige Therapien hat“. Knicke wie langfristige Wirksamkeit und Sicherheit müssen für jede neue Therapie ausgearbeitet werden, sagt er.
Bei Depressionen und Angststörungen, die von vielen verschiedenen Genen geprägt werden, ist Nestler jedoch zurückhaltender. „Was bei einer Person Depressionen verursacht, unterscheidet sich wahrscheinlich sehr von dem, was bei einer anderen Person Depressionen verursacht“, sagt er. Das könnte es schwierig machen, die richtigen Tags zum Umkehren zu finden.
Pandeys Ratten wurden auch chirurgisch Röhren installiert, damit das Crispr-System (kurz für „Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats“) ihre Amygdala erreichen konnte. Für die meisten Störungen sagt Nestler: „Wir werden etwas brauchen, das für die Menschen viel einfacher ist.“ Anstelle von Crispr könnte eine Art epigenetisches Medikament zum Entfernen von Markierungen eine Option sein. Die US Food and Drug Administration hat dies bereits getan hat einige Medikamente gegen bestimmte Krebsarten zugelassen. Obwohl die Bedenken hinsichtlich der Nebenwirkungen bestehen bleiben, sagt Pandey: „Wir sind auch sehr an ihrem Potenzial bei Depressionen interessiert.“
ÖAndere sind der Meinung, dass Drogen und Bearbeitung nicht das Bemerkenswerteste an der Epigenetik überschatten sollten: ihre Reaktionsfähigkeit auf die Umwelt. „Dies sind Markierungen, die als Reaktion auf unsere Lebenserfahrungen dynamisch sind“, sagt Dunn, dessen Ziel es ist, Depressionen zu verhindern, nicht nur, sie zu behandeln. „Es gibt Dinge, die können [shift] das Risiko der Menschen, gesundheitliche Folgen zu haben.“
Mit anderen Worten, wir sollten versuchen, das Trauma von Kindern zu heilen, bevor sie als Erwachsene diagnostiziert werden – nicht mit Crispr für psychische Gesundheit, sondern mit sozialer Unterstützung und Therapie. Stattdessen könnte die Epigenetik als Biomarker eine Rolle spielen, um besonders gefährdete Kinder zu kennzeichnen, sagt sie.
Wir brauchen wohl keine Epigenetik, um uns zu sagen, dass Kinder mit einer Vorgeschichte von Traumata Hilfe brauchen. Doch Dunn sagt: „Sie und ich könnten genau die gleiche Erfahrung in Bezug auf Widrigkeiten machen, aber biologisch wirkt es sich unterschiedlich auf uns aus.“ Angesichts begrenzter öffentlicher Budgets könnte es sinnvoll sein, die wirklich Traumatisierten von den Widerstandsfähigen zu trennen.
Sie hat Recht, dass nicht jeder, der ein Trauma durchmacht, gleichermaßen betroffen ist; das zeigt sich sogar in Nestlers Mäusen. Diejenigen, die am stärksten zu Depressionen neigten, erlebten spät in der Kindheit ein Trauma, während diejenigen, die früh traumatisiert wurden – und vielleicht mehr Zeit hatten, sich zu erholen – widerstandsfähiger waren.
Aber wenn wir epigenetische Medikamente und Bearbeitung annehmen, kann es auch dafür Abkürzungen geben. Nestler kürzlich gefunden ein die Resilienz regulierendes Gennetzwerk, das epigenetisch verstärkt werden kann und neue Angriffspunkte für Medikamente bei Erwachsenen bieten könnte. „Die meisten Bemühungen auf diesem Gebiet bestanden über Jahrzehnte darin, die negativen Auswirkungen von Stress rückgängig zu machen“, sagt er. „Man könnte auch versuchen, Mechanismen der natürlichen Resilienz zu etablieren.“
Offensichtlich wird es keinen Mangel an Tags geben, mit denen man herumspielen kann. Die Frage bleibt, ob wir bereit sind, unser Gehirn dafür einzusetzen.