Wie spät ist es? Ihr Körper weiß es, basierend auf einer sorgfältig kalibrierten inneren Uhr, die den ganzen Tag über bestimmte Gene ein- und ausschaltet. Und Menschen wissen schon lange, dass bestimmte Medikamente am besten zu unterschiedlichen Tageszeiten eingenommen werden: Koffein am Morgen, um nur eines zu nennen.
Was wäre, wenn Krebsmedikamente, die zu speziell abgestimmten Zeiten für einzelne Patienten bereitgestellt werden, besser wirken und Nebenwirkungen reduzieren könnten?
Das ist die Hoffnung der Wissenschaftler, die an der „Chronochemotherapie“ arbeiten. Aber Forscher sagen, dass sowohl wissenschaftliche als auch praktische Probleme bedeuten, dass der Ansatz nicht für die Hauptsendezeit bereit ist.
„Wir befinden uns noch in der Lernkurve“, sagt Dr. Jian Campian, Neuroonkologe an der Mayo Clinic in Rochester, MN.
Zeitfahren
Die Herausforderung bei Krebsmedikamenten besteht darin, die Abtötung von Krebszellen zu maximieren und gleichzeitig gesunde am Leben zu lassen. Die natürliche innere Uhr des Körpers könnte helfen, die Toxizität zu begrenzen, sagt Dr. Francis Lévi, Onkologe und Forscher an der Universität Paris-Saclay. Der Trick wäre, einen Zeitpunkt zu finden, an dem gesunde Zellen vor den Medikamenten geschützt sind oder sie in etwas zerlegen können, das ihnen nicht schadet – während Krebszellen das nicht können. Tumorzellen haben oft eine gestörte innere Uhr, daher sind sie in Zeiten, in denen gesunde Zellen geschützt sind, wahrscheinlich anfälliger für eine Behandlung, sagt Lévi.
Eine Krebsbehandlung, bei der das Timing einen Unterschied zu machen scheint, ist die Kombination von 6-Mercaptopurin und Methotrexat für bestimmte Arten von Leukämie bei Kindern. Eine Studie aus dem Jahr 1985 ergab beispielsweise, dass die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls bei den 36 Kindern, die die Medikamente morgens einnahmen, 4,6-mal höher war als bei den 82 Kindern, die sie abends einnahmen. Basierend auf dieser und anderen Studien empfehlen Ärzte normalerweise, dieses Medikament am Abend einzunehmen.
Aber für die meisten Krebsmedikamente sind die Beweise für einen Einfluss der Tageszeit dünn oder nicht vorhanden.
Campian und Kollegen fragten kürzlich, ob das Timing einen Unterschied für das Medikament Temozolomid bei Menschen mit dem Hirntumor Glioblastom mache. Sie hatten bereits Daten von Menschen, die das Medikament morgens oder abends einnahmen. Das liegt daran, dass Campian darauf trainiert war, Patienten zu sagen, dass sie es abends einnehmen sollten, damit sie unangenehme Nebenwirkungen wie Übelkeit überstehen konnten, aber andere Ärzte, mit denen sie zusammenarbeitete, schlugen vor, es morgens einzunehmen.
Als die Forscher auf 166 ihrer Patienten zurückblickten, stellten sie fest, dass die Menschen, die morgens Temozolomid einnahmen, länger überlebten. Das deutet darauf hin, dass das Timing einen Unterschied macht, aber eine rückblickende Studie wie diese ist kaum ein Beweis für eine Wirkung.
Als nächstes startete das Team eine neue Studie und fragte, ob es für Patienten überhaupt machbar wäre, ihre Medikamente zu einem bestimmten Zeitplan einzunehmen, und ob das Medikament morgens besser wirken würde. In dieser kleinen Studie mit 35 Erwachsenen mit Hirntumoren notierten die Teilnehmer in einem Tagebuch, wann sie Medikamente einnahmen, was zeigte, dass sie in mehr als 90 % der Fälle die richtige Tageszeit trafen. Die Ergebnisse unterschieden sich von der vorherigen Studie darin, dass Menschen, die das Medikament morgens einnahmen, nicht länger überlebten als diejenigen, die es abends einnahmen.
Angesichts widersprüchlicher Ergebnisse aus zwei kleinen Studien ist es eine offene Frage, ob das Timing von Temozolomid einen Unterschied macht. Der nächste Schritt besteht darin, zurück ins Labor zu gehen, um besser zu verstehen, wie die Wirksamkeit von Temozolomid mit zirkadianen Rhythmen variieren könnte, sagt Mitarbeiter Dr. Erik Herzog, Biologe an der Washington University in St. Louis. Eine viel größere Studie wäre notwendig, um zu testen, ob diese Art der Chronotherapie tatsächlich bei Menschen funktioniert und wie viel Unterschied sie macht.
Lévi hat die Chronochemotherapie bereits bei Hunderten von Menschen mit Darmkrebs getestet. Die Hälfte der 564 Personen in seiner Studie erhielt die Standardbehandlung, darunter drei Medikamente. Die anderen erhielten die gleichen Medikamente, aber ihre Infusionen waren zeitlich so eingestellt, dass zwei Medikamente am frühen Morgen ihren Höhepunkt erreichten und eines am Nachmittag das Maximum erreichte.
Die Ergebnisse waren gemischt. Positiv zu vermerken ist, dass das Todesrisiko der Männer bei der zeitgesteuerten Behandlung um 25 % sank. Aber bei Frauen die Chronochemotherapie erhöht das Risiko eines früheren Todes um 38 %.
Lévi sagt, der Unterschied könnte darauf zurückzuführen sein, dass der zirkadiane Rhythmus die Gene bei Männern und Frauen unterschiedlich steuert, was zu einem 5- bis 6-stündigen Unterschied in der Reaktion auf Medikamente führt.
Nicht so schnell
Die Ergebnisse von Lévi veranschaulichen eine zentrale Herausforderung in der Chronochemotherapie: Woher wissen Sie, wann jede Person ihre Medikamente bekommen sollte? Muss das Dosierungsschema für jeden Patienten individuell angepasst werden?
Sex ist nicht das einzige Problem. Manche Menschen sind Morgenlerchen. Andere sind Nachteulen. Die Forscher stellen sich vor, Aktivitätsmonitore an den Handgelenken der Patienten zu verwenden, um ihre einzigartigen Zeitpläne herauszufinden, bevor sie eine Chronochemotherapie verschreiben.
In der Zwischenzeit stören einige Krebsarten die innere Uhr des Körpers, was einen Chronochemotherapie-Ansatz strittig machen könnte.
Es gibt auch praktische Herausforderungen bei der Bereitstellung eng getakteter Medizin.
Sie können jederzeit, wenn Sie wach sind, orale Medikamente wie Temozolomid einnehmen. Aber was ist mit Medikamenten, die Infusionen erfordern? Es könnte möglich sein, dass stationäre Krankenhauspatienten zu jeder Stunde eng getaktete Therapien erhalten, sagt Belinda Mandrell, PhD, Direktorin für Pflegeforschung am St. Jude Children’s Research Hospital in Memphis. Lévi bevorzugt programmierbare Medikamentenpumpen, die Medikamente zu Hause dosieren können.
Die größere Herausforderung besteht jedoch darin, herauszufinden, ob die Chronochemotherapie überhaupt funktioniert. Aziz Sancar, MD, PhD, Biochemiker an der University of North Carolina in Chapel Hill, hat Zweifel. Er sagt, dass mehr Arbeiten an Zellen und Mäusen durchgeführt werden sollten, bevor klinische Studien an Menschen angebracht sind.
„Ich sage nicht, dass es nie funktionieren wird“, sagt er. „Ich denke, die Chronotherapie ist noch nicht da, und ich weiß nicht, ob sie jemals da sein wird.“