ichIm Juni 2000, Bill Clinton, der damalige US-Präsident, stand lächelnd da neben den Leitern des Human Genome Project. „In genetischer Hinsicht sind alle Menschen, unabhängig von ihrer Rasse, zu mehr als 99,9 % gleich“, erklärte er. Das war die Botschaft, als die Der erste Entwurf der menschlichen Genomsequenz wurde enthüllt im Weißen Haus.
Die einzelne Kette aus As, Ts, Cs und Gs wurde schließlich zum ersten menschlichen Referenzgenom. Seit ihrer Veröffentlichung im Jahr 2003 hat die Referenz die Genomsequenzierung revolutioniert und Wissenschaftlern geholfen, Tausende von krankheitsverursachenden Mutationen zu finden. Doch im Kern liegt ein etwas ironisches Problem: Der Code, der die menschliche Spezies repräsentieren soll, ist es meistens basierend auf nur einem Mann aus Buffalo, New York.
Obwohl Menschen sehr ähnlich sind, „ist eine Person nicht repräsentativ für die Welt“, sagt Pui-Yan Kwok, ein Spezialist für Genomanalyse an der University of California, San Francisco und der Academia Sinica in Taiwan. Infolgedessen sind die meisten Genomsequenzierungen grundsätzlich voreingenommen.
Diese Verzerrung schränkt die Art der genetischen Variation ein, die erkannt werden kann, und lässt einige Patienten ohne Diagnose und möglicherweise ohne angemessene Behandlung zurück. Darüber hinaus werden Menschen, die weniger Vorfahren mit dem Mann aus Buffalo teilen, wahrscheinlich weniger von der bevorstehenden Ära der Präzisionsmedizin profitieren, die verspricht, die Gesundheitsversorgung auf den Einzelnen zuzuschneiden.
Um dem entgegenzuwirken, haben Forscher damit begonnen, Referenzgenome für bestimmte Länder zusammenzustellen, darunter Südkorea, Japan, Schweden, Dänemark und der Vereinigte Arabische Emirate. Sie hoffen, dass dies ihrer Bevölkerung besser dient, aber Kritiker befürchten, dass Migranten in ihren Gesundheitssystemen zu Bürgern zweiter Klasse werden könnten. Jetzt bietet ein riesiges neues Projekt eine andere Lösung mit dem Ziel, die globale Vielfalt darzustellen: ein menschliches Pangenom.
PRezisionsmedizin, auch bekannt als personalisierte Medizin, ist seit Jahren ein Schlagwort in der medizinischen Gemeinschaft und es klingt unbestreitbar gut. „Dem richtigen Patienten das richtige Medikament zur richtigen Zeit zur Verfügung zu stellen, ist der Slogan“, sagt Neil Hanchard, wissenschaftlicher Arzt in den USA Nationales Institut für Humangenomforschung.
Aber die Standard-Genomsequenzierung übersieht viele Variationen, die mit Krankheiten in Verbindung gebracht werden könnten. In den meisten Fällen funktioniert es, indem es DNA in kleine Stücke zerhackt, die als „Short Reads“ bekannt sind, bevor sie sequenziert und unter Verwendung der Referenz als Richtlinie zu einem Genom organisiert werden.
Einzelnukleotidvarianten (SNVs) – beispielsweise eine Änderung von einem C zu einem T im Code eines Gens – sind auf diese Weise meistens leicht zu erkennen, aber größere Variationsbrocken, die als strukturelle Varianten (SVs) bekannt sind, sind schwieriger. Neue Abschnitte, manchmal Hunderte oder Tausende von Basenpaaren lang, können unentdeckt bleiben, ebenso wie Abschnitte, die fehlen, vertauscht oder an eine andere Stelle verschoben wurden. In diesen Fällen können kurze Lesevorgänge nicht einfach der Referenz zugeordnet werden und „ein ganzer Haufen“, sagt Kwok, wird weggeworfen.
Dies bedeutet, dass die Standardgenomsequenzierung auf die SVs ausgerichtet ist, die sich bereits in der Referenz befinden. Wenn Ihre SVs unterschiedlich sind, erhalten Sie am Ende eine Sequenz, die Ihre persönliche Variation nicht vollständig erfasst. Da es diese kleinen Unterschiede zwischen Menschen sind, von denen wir hoffen, dass sie uns beispielsweise sagen, warum eine Person gut auf ein Medikament anspricht, eine andere Person jedoch nicht, sind das schlechte Nachrichten.
Kwoks Arbeit deutet auf die Menge an SVs hin, die unentdeckt bleiben. Im Jahr 2019, analysierte sein Team Proben von 154 Menschen auf der ganzen Welt und stellte fest, dass SV-Genominhalte im Wert von 60 Millionen Basenpaaren in der Referenz fehlten, wobei noch viel mehr da draußen ist. EIN nachverfolgen von 338 Personen, die nur nach zusätzlich eingefügter DNA suchten, fanden fast 130.000 neue Sequenzen.
Aber SVs scheinen auch unterschiedliche Häufigkeitsmuster in verschiedenen Populationen zu zeigen. Als Erweiterung, sagt Kwok, wenn eine Person „aus einer ganz anderen Population stammt als die Person, von der die Genomreferenz stammt, wird es mehr Fehlausrichtung geben“, wenn ihre kurzen Lesevorgänge auf die Referenz abgebildet werden. Folglich sagt er: „Möglicherweise übersehen wir Risikovarianten in den Regionen, die nicht in der Referenz vertreten sind.“
Dieser Mangel an Repräsentation ist ein allgemeines Problem in der Genomik. Selbst die besser untersuchten SNVs weisen große Datenlücken auf. Zuletzt zum Beispiel Hanchard und seine Kollegen befragte 426 Personen aus 50 ethnolinguistischen Gruppen in ganz Afrika und fanden mehr als 3 Millionen neue SNVs, hauptsächlich aus Populationen, die noch nie zuvor beprobt worden waren. „Wir haben uns nicht einmal berührt [SVs]“, sagt Hanchard, „aber unsere vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass es eher so sein wird.“
Solche Datenunterschiede wirken sich direkt auf die medizinischen Ergebnisse aus. Wenn beispielsweise eine Person mit einer seltenen Variante eine seltene Krankheit hat, besteht eine gute Chance, dass die Variante dafür verantwortlich ist. Aber oft wissen wir nicht, ob Varianten wirklich selten sind oder nur in wenig untersuchten Populationen verbreitet sind. In diesen Fällen kann der Arzt keine Diagnose stellen. „Bei Personen mit außereuropäischer Abstammung kommt das viel häufiger vor“, sagt Hanchard.
Je mehr wir in eine Ära der Präzisionsmedizin eintreten, desto wichtiger wird dies. Kári Stefánsson, dessen in Reykjavik ansässiges Biotechnologieunternehmen DeCode Genetics darauf spezialisiert ist, die Punkte zwischen genetischen Varianten und Krankheiten zu verbinden, sagt, was ihn nachts wach hält, ist, dass unser Verständnis der Vielfalt innerhalb von Populationen europäischer Abstammung jetzt so gut ist, dass wir damit beginnen können Verwenden Sie es für die Präzisionsmedizin. Aber für andere Bevölkerungsgruppen „haben wir nicht die gleiche Art von Daten“, sagt er. „[This] wird die Ungleichheiten im Gesundheitswesen über das hinaus erhöhen, was sie heute sind.“
WObwohl es keine genetischen Grundlagen gibt, die Menschen sinnvoll in verschiedene Rassen einteilen, glauben einige, dass es sinnvoll ist, Referenzen zu erstellen, um die Unterschiede innerhalb bestimmter Bevölkerungsgruppen wie ethnischer Gruppen und Nationalstaaten zu erfassen. Ein Land, das jetzt hat seine eigene Referenz ist Dänemark.
„Was wir sehen, ist, dass es eine Menge Variationen gibt [has only been detected in] der dänischen Bevölkerung“, sagt der Computerbiologe Simon Rasmussen von der Universität Kopenhagen, der die Arbeit leitete. Das ist ein starkes Argument für einen lokalen Bezug, und die Anziehungskraft liegt auf der Hand: Ein auf Dänen basierender Bezug ist einzigartig positioniert, um das dänische Gesundheitssystem zu verbessern.
Einige kritisieren jedoch nationale Genome dafür, dass sie sich zu sehr auf Unterschiede zwischen Populationen und nicht auf Individuen konzentrieren. Die medizinische Anthropologin Emma Kowal von der Deakin University in Victoria, Australien, befürchtet, dass nationale Genome „die Idee der Rasse am Leben erhalten“ könnten. Und das Framing von Genomen in Bezug auf die Nationalität führt unweigerlich zu Ausgrenzung, sagt Jenny Reardon, Soziologin für Biowissenschaften an der University of California in Santa Cruz. „Wir entscheiden faktisch, wer Däne ist und wer nicht.“
Rasmussen räumt ein, dass die Referenz für die weniger nützlich wäre 15 % der dänischen Bevölkerung die Migranten oder deren Nachkommen sind. Bei der Auswahl für die Referenz wurden sogar Proben von Menschen mit gemischter Abstammung entfernt. Aber wegen Zustimmungsproblemen hat es die Referenz nie in die Klinik geschafft, also wollen Rasmussen und sein Team eine andere schaffen. Dafür sagt er: „Wir wollen einen anderen nehmen [selection] Ansatz.” Wie genau, steht noch nicht fest.
Es gibt jedoch eine Alternative zu den nationalen Genomen. Anstatt auf verschiedene Populationen zu zoomen, die Human Pangenome Reference Consortium möchte herauszoomen; Überlagerung vieler Genome, um eine Referenz zu schaffen, in die Variationen eingebaut sind – ein Pangenom. Das Konsortium hat kürzlich den ersten Entwurf von veröffentlicht einen solchen Hinweis in einem Preprint.
Der Entwurf besteht aus 47 exquisit detaillierten Genomen und stellt den ersten Teil der 350 Genome dar, die sequenziert werden sollen, um die weltweit am häufigsten vorkommende Variation einzuschließen. „Dies ist kein Standard, der jemals zuvor durchgeführt wurde“, sagt Karen Miga von der University of California, Santa Cruz, die Teil des Konsortiums ist.
Aber bei dem Projekt geht es nicht nur darum, vielfältigere Daten zu sequenzieren. „Wir müssen uns eine bessere Datenstruktur einfallen lassen, um diese Informationen zu kodieren“, sagt Migas Kollege Ting Wang von der Washington University School of Medicine in St. Louis, Missouri.
Diese Datenstruktur wird als Genomgraph bezeichnet. Im Gegensatz zur aktuellen Referenz, die nur aus einer langen Buchstabenfolge besteht, zeigt das Genomdiagramm Variationen zwischen Genomen als Umwege auf einem ansonsten gemeinsamen Pfad. Auf diese Weise können Forscher und Ärzte kurze Lesevorgänge der Version des Pfads zuordnen, die am besten zu ihrer Probe passt.
Die natürliche Frage ist: Wie wählt man aus, wer die Welt repräsentieren darf? Die ersten Genome qualifizierten sich aufgrund ihrer hohen technischen Qualität, aber das Konsortium wird in Zukunft neue Proben auswählen müssen. Da Afrika die Wiege der Menschheit ist, sagt Miga: „Die überwiegende Mehrheit der Genome, die wir einbeziehen, sind afrikanischer Abstammung.“
Aus Reardons Sicht könnten 350 Menschen die Welt vielleicht besser repräsentieren als eine Person, aber „[the consortium] haben einige Entscheidungen über Gruppen getroffen“, sagt sie. „Wen haben sie beprobt? Wen haben sie nicht beprobt?“ Solange die Referenz nur eine Teilmenge enthält, wird wohl niemand den Schnitt machen.
Miga bestreitet das nicht. „[We are] Ich versuche wirklich, gemeinsame Variationen auf globaler Ebene zu erfassen, also Dinge, die man ziemlich häufig sieht“, sagt sie. Das Dokumentieren häufiger Variationen lässt in diesem Fall ungewöhnliche Variationen aus. „Wenn Sie nach etwas extrem Seltenem suchen“, sagt sie, „das ist im Moment nicht unsere Aufgabe.“
ichIn einer idealen Welt würden Individuen ihre Genome ohne Verwendung einer Referenz sequenzieren lassen. Das hat lange aufgehalten als ultimative, problemlose Lösung, aber kaum jemand glaubt, dass das in Sicht ist. „Es ist kein triviales Unterfangen und ich sehe es auch in 10 Jahren nicht als nicht trivial an“, sagt Hanchard.
Und anstatt ein breites, globales Pangenom zu verwenden, könnten Länder von einer Referenz beeinflusst werden, die stärker auf ihre Bevölkerung abgestimmt ist und von ihnen selbst gepflegt und kontrolliert wird. „Wir erwarten nicht wirklich, dass irgendjemand außer den Dänen ein dänisches Referenzgenom herstellt“, sagt Rasmussen, der hofft, dass die nächste Iteration von Dänemarks staatlich kontrolliertem Nationalem Genomzentrum durchgeführt wird, möglicherweise als Teil des EU-Zentrums Genom Europas Projekt.
Hanchard sieht auch den Vorteil von lokalen oder regionalen Bezügen. „[The pangenome] wird nicht alle Varianten vertreten sein“, sagt er. Er ist Teil der H3Africa-Konsortium, das darauf abzielt, die Vorteile der Genomik nach Afrika zu bringen, und erwägt einen afrikaspezifischen Genomgraphen. Gleichzeitig erwartet er, dass all diese Referenzen wahrscheinlich irgendwann zusammenfließen werden.
Wenn er nach seinen Hoffnungen für die Zukunft der Genomik gefragt wird, spricht er davon, die Variation zu kennen und zu verstehen, wie sie sich auf ihn selbst oder jeden anderen mit jamaikanischer Abstammung bezieht. „Ich würde gerne an einen Punkt kommen, an dem sich alle vertreten fühlen und dass dies für sie genauso gilt wie für jede bestimmte Gruppe“, sagt er. „Wir sind von einer Menschheit, das ist der wichtige Teil.“