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MITTWOCH, 1. Juni 2022 (HealthDay News) — Das APOE4-Gen ist der stärkste genetische Faktor, der das Risiko einer Person für die Entwicklung eines späten Ausbruchs antreibt Alzheimer-Krankheit.
“Es erhöht Ihr Risiko wahrscheinlich um das Zwei- oder Dreifache, wenn Sie eine APOE4-Kopie haben, und wenn Sie zwei APOE4-Kopien haben, erhöht es Ihr Risiko wahrscheinlich um das Zehnfache”, sagte Dr. Michael Greicius, Professor für Neurologie an der Stanford Medicine.
Aber diese Geschichte wurde nur ein wenig komplizierter – auf eine Weise, die möglicherweise das Gehirn von Millionen retten könnte, die das geerbt haben APOE4-Gen.
Ein internationales Forscherteam unter der Leitung von Greicius hat eine seltene Mutation entdeckt, die das vom APOE4-Gen ausgehende Alzheimer-Risiko tatsächlich negiert.
Die R251G-Variante verändert nur eine einzige Aminosäure im Apolipoprotein E (APOE)-Gen, aber diese einfache Veränderung scheint das Alzheimer-Risiko zu neutralisieren, das normalerweise durch APOE4 verursacht wird, sagten die Forscher.
Im Gegensatz zu den meisten Menschen mit APOE4 haben Menschen mit der R251G-Mutation laut einer Pressemitteilung von Stanford kein erhöhtes Risiko, an Alzheimer zu erkranken.
„Vielleicht trägt 1 von 1.000 Menschen, die dieses Hochrisikogen tragen, auch dieselbe Kopie des Gens, eine schützende Variante, die im Wesentlichen das hohe Risiko eingeht und es schneidet“, sagte Greicius.
Diese Entdeckung könnte helfen, das 30 Jahre alte Rätsel zu entwirren, warum APOE4 ein so starker Risikofaktor für Alzheimer ist, sagte Greicius.
Die ersten Studien, die APOE4 mit der degenerativen Gehirnerkrankung in Verbindung bringen, kamen in den 1990er Jahren heraus, aber noch hat niemand herausgefunden, wie das Gen tatsächlich das Risiko erhöht.
„Grundlagenwissenschaftler brauchen nicht viel, um genau diese genetische Variante in ein Zellmodell einzufügen und zu fragen, wie sich APOE mit dieser Variante darin anders verhält“, sagte Greicius und fügte hinzu, dass Laborforscher die R251G-Variante auch in Mäuse einführen könnten.
„Die Mausmodelle brauchen ein paar Jahre, um zu züchten und zu altern, aber all das sollte jetzt viel schneller erledigt werden“, sagte Greicius. „Ich freue mich also sehr darauf, das Wort zu verbreiten und einige meiner Kollegen aus der Grundlagenforschung auf diesem Gebiet wirklich in den Mechanismus eintauchen zu lassen.“
Heather Snyder, Vizepräsidentin für medizinische und wissenschaftliche Beziehungen der Alzheimer’s Association, stimmte zu, dass “die genaue Rolle von APOE bei Alzheimer nicht gut verstanden wird.
“Die Idee, dass es zusätzliche Varianten von APOE gibt, die das Alzheimer-Risiko mindern können, ist sehr interessant”, sagte Snyder. „Ein besseres Verständnis dieser Biologie ist sehr wichtig, damit wir Erkenntnisse aus diesen neuen Varianten gewinnen können, die sich in mögliche Ziele für Therapien umsetzen lassen.“
Für diese Studie, veröffentlicht in der Ausgabe vom 31. Mai der Zeitschrift JAMA Neurologie, Greicius und seine Kollegen haben riesige Datensätze genetischer Daten von mehr als 544.000 Menschen geschürft. Dazu gehörten Genanalysen von mehr als 67.000 Menschen mit Alzheimer, 28.000 Menschen, die ein unmittelbares Familienmitglied mit Alzheimer haben, und 340.000 gesunden Menschen, mit denen sie verglichen werden sollten.
Jeder trägt eine Version des APOE-Gens, das hauptsächlich dabei hilft, die Verwendung von Cholesterin im Körper zu steuern, sagte Greicius. Cholesterin ist wichtig für eine normale Zellfunktion, da es ein wichtiger Bestandteil der Zellwände ist.
„Wir glauben, dass die normale Funktion von APOE viel mit dem Transport von Cholesterin zwischen den Zellen sowohl im Gehirn als auch im Rest des Körpers zu tun hat“, sagte Greicius.
Wie alle Gene im Körper erben Menschen zwei Kopien von APOE von ihren Eltern.
Die häufigste Version des Gens, APOE3, beeinflusst das Alzheimer-Risiko einer Person überhaupt nicht. Ein anderer namens APOE2 schützt tatsächlich vor Alzheimer.
Und dann ist da noch APOE4.
Etwa 25 % der Menschen europäischer Abstammung besitzen eine Kopie von APOE4.
Bei der Analyse all dieser genetischen Daten entdeckten die Forscher, dass die R251G-Variante das Alzheimer-Risiko von Menschen, die APOE4 geerbt hatten, zu verringern schien.
„Das wirklich Aufregende an der neuen Variante R251G ist, dass sie immer gemeinsam mit APOE4 vererbt wird“, sagte Greicius. „Dies ist etwas, das bei Menschen, die aufgrund von APOE4 einem höheren Risiko ausgesetzt sind, ihr Risiko verringert.
„Es zeigt im Grunde, dass die Natur durch die Genetik einen Weg gefunden hat, das APOE4-Risiko zu mindern“, sagte Greicius.
Noch interessanter ist, wo R251G das APOE4-Gen beeinflusst, fügte er hinzu.
Die von APOE4 produzierten Proteine bestehen aus zwei Hauptteilen, einem Teil, der an Proteine bindet, und einem anderen Teil, der an Cholesterin bindet, sagte Greicius.
„Diese neue schützende Variante, die wir hier beschreiben, ist tatsächlich auf dem Teil des Proteins, der an Lipide wie Cholesterin oder andere Fette bindet“, sagte Greicius. “Es befindet sich in einer bestimmten Region des Proteins APOE4.”
Das Forschungsteam untersuchte auch eine zweite schützende Mutation, die das Alzheimer-Risiko um etwa 60 % reduziert, berichtet die Studie. Diese Variante mit der Bezeichnung V236E wird zusammen mit dem gemeinsamen APOE3-Gen vererbt und bietet ein ähnliches Schutzniveau wie APOE2.
„Wenn wir besser verstehen können, wie die Mutationen das Risiko mindern, könnte dies die Tür zu möglichen Behandlungszielen und/oder der Biologie für die Therapieentwicklung öffnen“, sagte Snyder.
Mehr Informationen
Die US National Institutes of Health haben mehr über die genetischen Risiken für die Alzheimer-Krankheit.
QUELLEN: Michael Greicius, MD, Professor, Neurologie, Stanford Medicine, Palo Alto, Kalifornien; Heather Snyder, PhD, Vizepräsidentin, medizinische und wissenschaftliche Beziehungen, Alzheimer’s Association; JAMA Neurologie31. Mai 2022