3. Feb. 2022 – Es ist ein großes Geheimnis von Infektionskrankheiten: Warum sind manche Menschen scheinbar nicht von Krankheiten betroffen, die anderen schaden? Während der COVID-19-Pandemie haben wir dieses Spiel immer wieder erlebt, wenn ganze Familien krank wurden, mit Ausnahme von ein oder zwei glücklichen Familienmitgliedern. Und bei sogenannten Superspreader-Events, die viele infizieren, gehen einige Glückliche normalerweise mit intakter Gesundheit davon. Ist das Virus nie in ihren Körper eingedrungen? Oder haben manche Menschen eine natürliche Resistenz gegen Krankheitserreger, denen sie noch nie zuvor ausgesetzt waren, die in ihren Genen kodiert sind?
Die Resistenz gegen Infektionskrankheiten ist viel mehr als eine wissenschaftliche Kuriosität, und die Untersuchung ihrer Funktionsweise kann ein Weg sein, um zukünftige Ausbrüche einzudämmen.
„Für den Fall, dass wir identifizieren könnten, was manche Menschen resistent macht, eröffnet das sofort Möglichkeiten für Therapeutika, die wir bei all den anderen Menschen anwenden könnten, die an der Krankheit leiden“, sagt Dr. András Spaan, Mikrobiologe an der Rockefeller University in New York City.
Spaan ist Teil einer internationalen Anstrengung, genetische Variationen zu identifizieren, die Menschen davor bewahren, sich mit SARS-CoV-2, dem Virus, das COVID-19 verursacht, zu infizieren.
Es gibt viel mehr Forschung darüber, was die Neigung zu Infektionskrankheiten antreibt, als über die Resistenz gegen sie. Einige Forscher untersuchen jedoch die Resistenz gegen einige der weltweit häufigsten und tödlichsten Infektionskrankheiten, und in einigen Fällen haben sie diese Erkenntnisse bereits in Behandlungen umgesetzt.
Das vielleicht stärkste Beispiel dafür, wie seltsame Gene von nur wenigen Menschen Behandlungen inspirieren können, um vielen zu helfen, stammt aus der Forschung zum Humanen Immunschwächevirus (HIV), dem Virus, das das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) verursacht.
Eine genetische Macke
Mitte der 1990er Jahre identifizierten mehrere Forschergruppen unabhängig voneinander eine Mutation in einem Gen namens CCR5 Zusammenhang mit der Resistenz gegen eine HIV-Infektion.
Das Gen codiert ein Protein auf der Oberfläche einiger weißer Blutkörperchen, das dabei hilft, die Bewegung anderer Immunzellen zur Bekämpfung von Infektionen in Gang zu setzen. HIV verwendet unterdessen die CCR5 Protein, um ihm zu helfen, in die weißen Blutkörperchen einzudringen, die es infiziert.
Die als Delta 32 bekannte Mutation führt zu einem Protein, das kürzer als üblich ist und die Oberfläche der Zelle nicht erreicht. Personen, die zwei Kopien der Delta 32-Form tragen CCR5 habe keine CCR5 Protein auf der Außenseite ihrer weißen Blutkörperchen.
Forscher unter der Leitung des Molekularimmunologen Philip Murphy, MD, am National Institute of Allergy and Infectious Diseases in Bethesda, MD, zeigte 1997, dass Menschen mit zwei Kopien der Mutation ungewöhnlich häufig unter einer Gruppe von Männern waren, die einem besonders hohen Risiko einer HIV-Exposition ausgesetzt waren, sich aber nie mit dem Virus infiziert hatten. Und von mehr als 700 HIV-positiven Menschen trug keiner zwei Kopien von CCR5 Delta 32.
Pharmaunternehmen nutzten diese Erkenntnisse, um Medikamente zum Blockieren zu entwickeln CCR5 und die Entwicklung von AIDS verzögern. Beispielsweise wurde das von Pfizer vertriebene Medikament Maraviroc 2007 für die Anwendung bei HIV-positiven Menschen zugelassen.
Von dieser angeborenen, genetisch bedingten vollständigen Infektionsresistenz sind nur wenige Beispiele bekannt. Bei allen handelt es sich um Zelloberflächenmoleküle, von denen angenommen wird, dass sie einem Virus oder einem anderen Krankheitserreger helfen, in die Zelle einzudringen.
Krankheit aussperren
„Der erste Schritt für jeden intrazellulären Krankheitserreger besteht darin, in die Zelle einzudringen. Und wenn Sie die Tür verpassen, kann das Virus den ersten Schritt in seinem Lebenszyklus nicht vollziehen“, sagt Murphy. “Einsteigen ist von grundlegender Bedeutung.”
Veränderungen in Zelloberflächenmolekülen können auch dazu führen, dass jemand wahrscheinlicher eine Infektion oder eine schwere Krankheit hat. Eine solche Gruppe von Zelloberflächenmolekülen, die sowohl mit der Erhöhung als auch mit der Verringerung des Risikos verschiedener Infektionen in Verbindung gebracht wurden, sind Histo-Blutgruppen-Antigene. Die bekanntesten Mitglieder dieser Gruppe sind die Moleküle, die die Blutgruppen A, B und O definieren.
Wissenschaftler haben auch ein Beispiel für eine vollständige Infektionsresistenz identifiziert, an der diese Moleküle beteiligt sind. 2003, Forscher zeigte dass Menschen, denen eine funktionelle Kopie eines Gens fehlt, bekannt als FUT2 kann nicht mit dem Norwalk-Virus infiziert werden, einem von mehr als 30 Viren in der Familie der Noroviren, die Krankheiten im Verdauungstrakt verursachen.
Das Gen FUT2 codiert ein Enzym, das bestimmt, ob Blutgruppenantigene im Speichel und anderen Körperflüssigkeiten einer Person sowie auf ihren roten Blutkörperchen gefunden werden oder nicht.
„Es spielte keine Rolle, mit wie vielen Viruspartikeln wir eine Person herausgefordert haben, wenn sie dieses erste Enzym nicht hatte, wurde sie nicht infiziert“, sagt die Forscherin Lisa Lindesmith, Virologin an der University of North Carolina in Chapel Hill.
Kein Norovirus
Norwalk ist eine relativ seltene Art von Norovirus. Aber FUT2 Ein Mangel bietet auch einen gewissen Schutz gegen die häufigsten Norovirus-Stämme, bekannt als GII.4, die im letzten Vierteljahrhundert regelmäßig über die Welt gefegt sind. Diese Krankheiten fordern einen besonders hohen Tribut von Kindern in Entwicklungsländern, verursachen Unterernährung und tragen zum Tod von Säuglingen und Kindern bei.
Aber die Fortschritte bei der Umsetzung dieser Erkenntnisse über genetische Resistenzen in Medikamente oder andere Dinge, die die Belastung durch Noroviren verringern könnten, waren langsam.
„Das größte Hindernis hier ist die mangelnde Fähigkeit, das Virus außerhalb des Menschen zu untersuchen“, sagt Lindesmith.
Noroviren sind im Labor sehr schwer zu züchten, „und es gibt kein Kleintiermodell für Magen-Darm-Erkrankungen, die durch die Viren verursacht werden.“
Wir machen eindeutig riesige Fortschritte bei der Verbesserung dieser Fähigkeiten“, sagt Lindesmith. „Aber wir sind noch nicht ganz so weit.“
In den Jahren vor dem Aufkommen von COVID-19 war Tuberkulose oder TB für die weltweit größte Zahl der jährlichen Todesfälle durch eine Infektionskrankheit verantwortlich. Es ist eine Lungenkrankheit, die durch das Bakterium verursacht wird Mycobacterium tuberculosisund es ist seit Tausenden von Jahren eine Pandemie.
Etwa 85–95 % der Menschen mit intaktem Immunsystem, die mit TB infiziert sind, kontrollieren die Infektion und bekommen nie eine aktive Lungenerkrankung. Und einige Menschen, die intensiv und kontinuierlich dem Bakterium ausgesetzt sind, das durch Tröpfchen und Aerosole von Menschen mit aktiver Lungenerkrankung verbreitet wird, infizieren sich anscheinend überhaupt nicht.
Tuberkulose verhindern
Das Verständnis der Wege dieser verschiedenen Formen der Resistenz könnte bei der Suche nach Impfstoffen, Behandlungen und anderen Möglichkeiten zur Bekämpfung der Tuberkulose hilfreich sein, sagt Dr. Elouise Kroon, Doktorandin an der Universität Stellenbosch in Kapstadt, Südafrika.
„Was das Studium besonders schwierig macht, ist die Tatsache, dass es keinen Goldstandard zur Messung von Infektionen gibt“, sagt sie. „Wir schließen also aus zwei verschiedenen Arten von Tests auf eine Infektion“ – einem Hauttest und einem Bluttest, die verschiedene Arten der Immunantwort auf Moleküle des Bakteriums messen.
Kroon und andere Forscher haben die Infektionsresistenz untersucht, indem sie Menschen folgten, die im selben Haushalt lebten wie Menschen mit aktiver Lungenerkrankung oder Menschen, die unter beengten Bedingungen in Hochrisikogemeinschaften leben und arbeiten. Aber nicht alles solche Studien haben die gleiche Definition von sogenannten Resistenzen verwendet, die Exposition auf die gleiche Weise dokumentiert oder nachverfolgt, um sicherzustellen, dass Menschen langfristig weiterhin negativ getestet werden.
Der beste Hinweis, der bisher aus Studien hervorgegangen ist, ist Links Resistenz gegen Infektionen auf bestimmte Variationen von Immunmolekülen, die als HLA-Klasse-II-Antigene bekannt sind, sagt Marlo Möller, PhD, Professorin in der TB-Wirtsgenetik-Forschungsgruppe an der Universität Stellenbosch.
“Das scheint immer überall aufzutauchen. Aber der Rest ist nicht so offensichtlich”, sagt sie. „Viele Studien finden nicht dasselbe. Es ist in verschiedenen Populationen unterschiedlich“, was möglicherweise auf die lange Evolutionsgeschichte zwischen Tuberkulose und Mensch sowie auf die Tatsache zurückzuführen ist, dass verschiedene Stämme des Bakteriums vorherrschen verschiedenen Teilen der Welt.
COVID-19 ist eine viel neuere Infektionskrankheit, aber herauszufinden, wie sie sowohl zu schweren Erkrankungen als auch zur Infektionsresistenz beiträgt, ist immer noch eine große Aufgabe.
COVID überwinden
Zu Beginn der Pandemie haben Forschungen der COVID Humangenetische Bemühungen, das internationale Konsortium, dem Spaan angehört, brachte eine schwere COVID-19-Pneumonie mit dem Mangel an Immunmolekülen, die als Typ-I-Interferone bekannt sind, und mit vom Körper produzierten Antikörpern in Verbindung, die diese Moleküle zerstören. Zusammen erklären diese Mechanismen etwa ein Fünftel der schweren COVID-19-Fälle, so die Forscher gemeldet im Jahr 2021.
Einige Studien anderer Gruppen haben die Resistenz gegen eine COVID-19-Infektion untersucht, was darauf hindeutet, dass das verringerte Risiko, sich mit dem Virus zu infizieren, an bestimmte Blutgruppenfaktoren gebunden ist. Menschen mit Blutgruppe O scheinen beispielsweise ein leicht verringertes Infektionsrisiko zu haben.
Die bisher durchgeführten Studien sind jedoch darauf ausgerichtet, gemeinsame genetische Variationen zu finden, die im Allgemeinen einen geringen Einfluss auf die Resistenz haben. Jetzt starten Genforscher eine Anstrengung um genetische Resistenzfaktoren mit großer Wirkung zu identifizieren, auch wenn sie verschwindend selten sind.
Die Gruppe rekrutiert Personen, die sich trotz starker Exposition nicht mit COVID-19 infiziert haben, beispielsweise Personen, die in Haushalten leben, in denen alle anderen Mitglieder krank wurden, oder Personen, die einem Superspreader-Ereignis ausgesetzt waren, aber nicht krank wurden. Wie bei der Tuberkulose kann es schwierig sein, sicher zu sein, dass jemand nicht mit dem Virus infiziert wurde, aber das Team verwendet mehrere Bluttests, um die Personen zu finden, die am wahrscheinlichsten einer Infektion entgangen sind.
Sie planen, die Genome dieser Menschen zu sequenzieren, um Dinge zu identifizieren, die das Infektionsrisiko stark beeinflussen, und dann weitere Laborstudien durchzuführen, um zu versuchen, die Mittel zur Resistenz herauszufinden.
Ihre Arbeit ist von früheren Bemühungen inspiriert, angeborene Resistenzen gegen Infektionen aufzudecken, sagt Spaan. Trotz des Mangels an bekannten Beispielen für solchen Widerstand ist er optimistisch, was die Möglichkeiten angeht. Diese früheren Bemühungen fanden in „einer anderen Epoche“ statt, bevor es schnelle Sequenzierungstechnologien gab, sagt Spaan.
“Jetzt haben wir moderne Technologien, um dies systematischer zu tun.”
Das Auftauchen viraler Varianten wie der Delta- und Omicron-COVID-Stämme erhöht den Einsatz der Arbeit, fährt er fort.
„Die Notwendigkeit, diese angeborenen Mechanismen der Resistenz gegen COVID aufzudecken, ist aufgrund dieser neuen Varianten und der Erwartung, dass wir COVID jahrelang bei uns haben werden, noch wichtiger geworden.“