Weltweit wurden mehr als 40.000 Menschen mit dem Medikament Olaparib gegen Eierstock-, Brust-, Bauchspeicheldrüsen- und Prostatakrebs behandelt. Bei seiner Zulassung zur Verwendung durch Arzneimittelbehörden im Jahr 2014 wurde es das erste einer neuen Klasse von Arzneimitteln namens PARP-Inhibitoren, die Krebszellen abtöten, indem sie ihre Fähigkeit untergraben, Schäden an ihrer DNA zu reparieren.
In Eins klinische Studie, sah fast die Hälfte der Frauen, deren fortgeschrittener Eierstockkrebs Mutationen in einem von zwei Genen – BRCA1 und BRCA2 – aufwies, fünf Jahre nach der Verabreichung von Olaparib keine Verschlechterung ihrer Krankheit. Das steht im Vergleich zu einem von fünf (48,3 % gegenüber 20,5 %) bei denjenigen, denen ein Placebo verabreicht wurde.
Olaparib ist eine sehr britische Erfolgsgeschichte. Es ist auch eines, das zeigt, dass Wohltätigkeitsorganisationen eine größere Rolle bei der Entwicklung neuer Medikamente spielen, als viele Menschen glauben. Cancer Research UK (CRUK) finanzierte einen Großteil der Grundlagenforschung hinter Olaparib in Cambridge und London und half bei der Gründung eines Biotech-Unternehmens, um es zu entwickeln, bevor es als Lynparza vom anglo-schwedischen Pharmariesen AstraZeneca kommerzialisiert wurde.
„Ohne die Finanzierung durch Wohltätigkeitsorganisationen wie CRUK gäbe es heute kein Olaparib“, sagt Chris Lord, Professor für Krebsgenomik und stellvertretender Direktor des Breast Cancer Now Toby Robins Research Center am Institute of Cancer Research in London, der an der Demonstration des Medikaments mitgewirkt hat Potenzial.
Die Ursprünge von Olaparib liegen in den 1960er Jahren, als Wissenschaftler damit begannen, herauszufinden, wie Zellen Schäden reparieren, die an ihrer DNA durch Dinge wie Stoffwechselreaktionen und Sonneneinstrahlung verursacht wurden. Der schwedische Biochemiker Tomas Lindahl, der ab 1981 von einer der beiden Wohltätigkeitsorganisationen finanziert wurde, die später zu CRUK fusionierten, wurde gemeinsam mit dem Preis ausgezeichnet Nobelpreis für Chemie für seine Arbeit zur DNA-Reparatur im Jahr 2015. 1992 war Lindahl Co-Autor ein Papier in der Natur die ein Enzym namens Poly-ADP-Ribose-Phosphorylase oder PARP als Schlüsselkomponente des DNA-Reparatursystems einer Zelle identifizierten und die Erforschung der Funktionsweise des Enzyms in Gang setzten.
Es war ein Feld, das Steve Jackson, der Biologe, dessen Forschung zu Olaparib führte, fand sich bei der Erforschung dessen wieder, was man eine wissenschaftliche Wendung des Schicksals nennen könnte. Während seiner Forschungen zur Gentranskription, dem Prozess, durch den DNA kopiert wird, um die Anweisungen zur Herstellung von Proteinen zu produzieren, entdeckte er Proteine, die nur in Gegenwart von DNA aktiviert wurden. Folgearbeiten ergaben, dass sie als Reaktion auf DNA-Brüche aktiviert wurden, was darauf hindeutet, dass sie Teil des DNA-Reparatursystems einer Zelle sind.
Jackson, jetzt Professor für Biologie an der University of Cambridge und Leiter der CRUK-Labors am Gurdon Institute, wusste, dass Chemo- und Strahlentherapie teilweise aufgrund der erhöhten Anfälligkeit von Krebszellen für DNA-Schäden funktionierten. Er fragte sich, ob die gezielte Beeinflussung ihrer Fähigkeit, diesen Schaden zu reparieren, beispielsweise durch die Suche nach Medikamenten, die die DNA-Reparaturaktivität blockieren könnten, die Wirkung bestehender Krebstherapien verstärken würde.
Andere waren jedoch nicht überzeugt. DNA-Reparatur verteidigt der Körper gegen Krebs. „Ich habe mich an Pharmaunternehmen und Risikokapitalgruppen gewandt, aber es gab kein Interesse“, sagt Jackson. „Sie dachten, meine Argumentation sei kontraintuitiv. Warum würden Sie etwas verhindern, das uns vor Krebs schützt?“
Er war jedoch nicht allein in seinem Denken. Forscher der Universität Newcastle arbeiteten in ähnlicher Weise daran, DNA-Reparaturenzyme zur Verbesserung bestehender Krebstherapien einzusetzen – in diesem Fall PARP, das Enzym, das 1992 von Tomas Lindahl hervorgehoben wurde. Angesichts der gleichen Bedenken potenzieller Investoren hinsichtlich der Risiken einer Manipulation von DNA-Reparaturprozessen , wandten sich beide Gruppen zwecks Unterstützung an den Wohltätigkeitssektor und an die Cancer Research Campaign – eine der Organisationen, die später in CRUK fusionierten.
Mit seiner Beratung und Finanzierung gründete Jackson 1997 KuDOS Pharmaceuticals. Der Schlüssel zu seinem Geschäftsplan war das Konzept der „synthetischen Letalität“. Dies ist die Idee, dass eine Krebszelle, wenn sie Defekte in einem bestimmten Prozess aufweist, oft auf einen zweiten „Backup“-Prozess angewiesen ist, um zu überleben – was diesen zweiten Prozess sehr empfindlich für das Targeting mit Medikamenten macht. „Es ist, als würde man ein Bein von einem vierbeinigen Tisch abschlagen“, sagt Jackson. „Der Tisch wird wackeln, aber gerade noch aufrecht stehen. Aber wenn du noch ein Bein abhackst … das war’s. Kein Tisch mehr.“
KuDOS begann mit der Identifizierung von Verbindungen zur Blockierung der Aktivität von DNA-Reparaturenzymen, einschließlich PARP. Nach einem zufälligen nächtlichen Treffen in einer Bar bei einer Konferenz begann Jackson eine Zusammenarbeit mit Prof. Alan Ashworth, einem Experten für BRCA-Gene und assoziierte Krebsarten am Institute of Cancer Research in London. Die BRCA-Gene waren erst wenige Jahre zuvor identifiziert worden, wobei Forscher, die von der Cancer Research Campaign finanziert wurden, eine herausragende Rolle spielten.
BRCA-Gene sind an der DNA-Reparatur beteiligt – wenn also eine Person fehlerhafte, mutierte BRCA-Gene erbt, erhöht dies ihr Krebsrisiko, insbesondere Eierstock- und Brustkrebs. Ashworths Team hatte mit finanzieller Unterstützung von CRUK daran gearbeitet, Wege zu finden, BRCA-mutierte Tumorzellen abzutöten und gleichzeitig gesunde Zellen zu schonen. Ashworth und Jackson schlossen sich zusammen und beschlossen, herauszufinden, was passierte, wenn BRCA-mutierte Zellen den neuen DNA-Reparatur-blockierenden Verbindungen von KuDOS ausgesetzt wurden – einschließlich einer, die auf PARP abzielte. “Es war aufregend; ein bisschen wie ein Heureka-Moment“, sagt Jackson. „Die BRCA-defizienten Zellen fielen tot um und die normalen waren in Ordnung.“
KuDOS startete umgehend eine klinische Studie mit diesem Wirkstoff, der später zu Olaparib werden sollte, wobei positive frühe Daten 2005 zum Kauf des Unternehmens durch AstraZeneca führten. Aufsichtsbehörden in den USA und Europa genehmigten Olaparib, das als Lynparza verkauft wird, zur Behandlung von Frauen mit BRCA-Mutation Eierstockkrebs, der auf Standardtherapien nicht mehr ansprach, im Jahr 2014 und später gegen einige Brust-, Prostata- und Bauchspeicheldrüsenkrebs. In der Zwischenzeit entwickelte die Newcastle-Gruppe, die ebenfalls von CRUK unterstützt wird, ihr eigenes PARP-Hemmer-Medikament, Rucaparib, das jetzt unter dem Namen Rubraca verkauft wird und zur Behandlung einiger Eierstockkrebsarten zugelassen ist.
Leider können Tumore Resistenzen gegen Behandlungen entwickeln – sogar gegen ausgeklügelte, zielgerichtete Medikamente wie PARP-Hemmer. Im Jahr 2008 zeigte Ashworths Gruppe, dass BRCA2-mutierte Krebszellen diese Mutationen unerwarteterweise „umkehren“ können, indem sie ihre defekten DNA-Reparatursysteme reaktivieren und so unempfindlich gegenüber PARP-Inhibitoren werden. Seitdem wurden viele andere Resistenzmechanismen gegen die Medikamente entdeckt.
Lord hat viele Jahre damit verbracht, Wege zu finden, Resistenzen gegen PARP-Hemmer zu verhindern und Patienten zu behandeln, bei denen sich eine solche entwickelt. Im Juni, Details veröffentlichte er eines Prototyp-Medikaments, das die Aktivität eines DNA-Reparaturenzyms namens POLQ blockieren und so BRCA-mutierte Tumore bei Ratten schrumpfen lassen könnte. Frühe Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass es Krebsarten angreifen kann, die gegen PARP-Inhibitoren resistent sind.
Lords Gruppe hat auch gezeigt, wie ein ähnlicher Ansatz verwendet werden kann, um Tumore mit Defekten in anderen DNA-Reparaturgenen als BRCA zu bekämpfen, darunter zwei namens ARID1A und E-Cadherin. „Die ursprüngliche Arbeit an PARP-Inhibitoren hat uns geholfen zu sehen, wie wir synthetische Letalität nutzen können, um Krebserkrankungen ohne BRCA-Mutationen zu bekämpfen, indem wir andere Schwachstellen ausnutzen“, sagt er.
Die Geschichte von Olaparib inspiriert Wissenschaftler nicht nur dazu, neue Behandlungsziele zu finden, sondern hebt auch die weniger bekannte Rolle hervor, die Wohltätigkeitsorganisationen dabei spielen, Verbesserungen für Patienten voranzutreiben. „Wir haben eine einzigartige Rolle zu spielen, weil wir eher vom Patientennutzen als vom Profit getrieben werden“, sagt Michelle Mitchell, Chief Executive von CRUK. „Aufgrund unserer Expertise können wir vielversprechende, aber riskante Wissenschaft unterstützen, ohne über den Shareholder Value nachdenken zu müssen.“
Wohltätigkeitsorganisationen sind gut positioniert, um die Lücke zwischen Universitätsforschern, die potenziell lebensrettende Entdeckungen machen, und Pharmaunternehmen zu schließen, die zögern, Innovationen mit begrenzten Chancen auf große Renditen zu unterstützen. „Ohne die Anschubfinanzierung hätten wir weder die Grundlagenforschung noch die Hürden für eine Firmengründung überwinden können“, sagt Jackson. „Ohne CRUK hätten wir kein Olaparib.“
Einige Krebs-Wohltätigkeitsorganisationen sind besser darin geworden, kommerzielle Möglichkeiten zu nutzen, die sich aus ihrer Finanzierungsrolle ergeben. Die Erlangung von Patenten ermöglicht eine Kapitalrendite und die Gewinnung von Handelspartnern. Mehr als 60 Unternehmen wurden auf der Grundlage von CRUK-finanzierter Forschung gegründet. Die Wohltätigkeitsorganisation hat derzeit mehr als 30 Medikamente in der klinischen und vorklinischen Entwicklung und hat die Markteinführung von 11 Medikamenten durch kommerzielle Partnerschaften unterstützt.
Zwischen 2013 und 2017 lizenzierte CRUK außerdem mehr geistiges Eigentum (Intellectual Property, IP) in der Onkologie als jede andere Organisation auf der Welt außer dem MD Anderson Cancer Center an der University of Texas in Houston. Dieser kommerziellere Fokus zahlt sich aus. Die Einnahmen der Wohltätigkeitsorganisation aus geistigem Eigentum und Lizenzgebühren, einschließlich Olaparib und Rucaparib, stiegen von 62 Millionen Pfund im Jahr 2015 auf 100 Millionen Pfund im Jahr 2019.
Eines der wichtigsten Ziele von CRUK ist es, den Anteil der Menschen, die ihren Krebs überleben, in Großbritannien von etwa der Hälfte im Jahr 2010 auf drei Viertel im Jahr 2034 zu erhöhen. Der wachsende kommerzielle Erfolg macht dies dank eines positiven Kreislaufs, der Gewinne aus dem Verkauf von Medikamenten sieht, wahrscheinlicher zurück in die Finanzierung der Forschung gepflügt, um neue Behandlungen zu finden.
„Die Unterstützung des Unternehmertums, die Kommerzialisierung und der Schutz des geistigen Eigentums, das durch die von uns finanzierte Forschung generiert wird, sind wichtige Bestandteile dafür, wie wir das Überleben und die Ergebnisse bei Krebs verbessern können“, sagt Mitchell und weist darauf hin, dass PARP-Inhibitoren die Behandlung vieler Krebspatienten verändern. „Dank unseres geistigen Eigentums wird die Geschichte dieser Medikamente noch besser, da wir Lizenzgebühren aus ihren Verkäufen erhalten, die wir dann in neue Forschungen reinvestieren können.“
Um mehr über die Arbeit von Cancer Research UK zu erfahren, besuchen Sie bitte cruk.orgoder um weitere lebensrettende Entdeckungen zu spenden und zu finanzieren, gehen Sie zu cruk.org/donate