19. Juni 2023 – Nasen sind wie Höhlen – sie drehen sich, drehen sich, keine zwei sind genau gleich. Aber wenn Sie an den Nasenlöchern anderer vorbeischnüffeln, werden Sie einen überraschend weitläufigen Raum entdecken.
„Die Größe der Nasenhöhle entspricht in etwa der eines großen Taschentuchs“, sagte Dr. Hugh Smyth, Professor für molekulare Pharmazie und Arzneimittelabgabe an der University of Texas in Austin.
Eine gründliche Beschichtung dieses Hohlraums mit Medikamenten kann zu einer schnellen und effizienten Absorption führen und die innere Nasenkammer zu einem attraktiven Ziel für die Medikamentenabgabe machen.
„Es ist ein sehr gut zugängliches Gewebe mit guter Durchblutung“, sagte Smyth. „Die Wirkungsgeschwindigkeit kann oft so schnell sein wie bei Injektionen, manchmal sogar schneller.“
Es ist nichts Neues, Medikamente über die Nase zu bekommen. Seit Jahrzehnten spritzen wir verschiedene Sprays in unsere Nasenlöcher, um lokale Krankheiten wie Allergien oder Infektionen zu behandeln. Schon die Alten sahen Weisheit im Nasenweg.
Aber in letzter Zeit hat die Nase als Tor zum Rest des Körpers – sogar zum Gehirn, einem notorisch schwierigen Ziel – wissenschaftliche Aufmerksamkeit erlangt.
Das Fazit: Eines Tages könnten Inhalationstherapien so selbstverständlich sein wie das Schlucken von Tabletten.
Der nasale Weg ist schnell, nadelfrei und benutzerfreundlich und erfordert oft eine geringere Dosis als andere Methoden, da das Medikament dies tut‘Es muss nicht den Verdauungstrakt passieren und verliert bei der Verdauung an Wirksamkeit.
Aber es gibt Herausforderungen.
Wie schwer kann es sein?
Nasensprayer der alten Schule, die seit dem 19. Jahrhundert größtenteils unverändert geblieben sind, sind nicht für die Abgabe tief in die Nase geeignet. „Die Technologie ist relativ begrenzt, weil Sie‘„Ich habe gerade eine einzige Sprühdüse bekommen“, sagte Michael HindlePhD, Professor für Pharmazie an der Virginia Commonwealth University.
Diese herkömmlichen Geräte (ähnlich Parfümzerstäubern) drücken Medikamente nicht konsequent über den unteren bis mittleren Abschnitt innerhalb der Nase, die sogenannte Nasenklappe, hinaus – wenn überhaupt: Im Jahr 2020 Rhinologie lernenHerkömmliche Nasensprays erreichten nur diesen ersten Abschnitt der Nase, eine nicht ideale Landestelle.
Im Inneren der Nasenklappe ist die Oberfläche hautähnlich und zieht nicht sehr gut ein. Sein schmales Design verlangsamt den Luftstrom und verhindert so, dass sich Partikel in tiefere Regionen bewegen, wo das Gewebe vaskulär und porös ist wie die Lunge.
Selbst wenn Sie diese strukturelle Hürde überwinden, bleiben andere Hürden bestehen.
Ihre Nase ist darauf ausgelegt, Dinge draußen zu halten. Nasenhaare, Flimmerhärchen, Schleim, Niesen, Husten – all das erschwert „die gleichmäßige Verteilung von Medikamenten in der Nasenhöhle“, sagte Smyth. „Das Spray wird herausgefiltert, bevor es diese tieferen Zonen erreicht“, und tropft möglicherweise aus den Nasenlöchern, anstatt absorbiert zu werden.
Erschwerend kommt hinzu, dass die Nase jedes Menschen anders ist. In einer Studie aus dem Jahr 2018 erstellten Smyth und ein Forschungsteam 3D-gedruckte Modelle der Nasenhöhlen von Menschen. Sie waren sehr unterschiedlich. „Nasenhöhlen unterscheiden sich stark in Größe, Länge und innerer Geometrie“, sagte er. „Das macht es schwierig, bestimmte Bereiche gezielt anzusprechen.“
Obwohl eine sorgfältige Positionierung der Sprühdüse hilfreich sein kann, kann selbst eine geringfügige Kleinigkeit wie zu starkes Schnüffeln (Verengen der Nasenlöcher) verhindern, dass Sprays die absorbierenden tieferen Regionen erreichen.
Dennoch reichen die Vorteile aus, um Forscher dazu zu zwingen, einen Weg hinein zu finden.
„Das ist wirklich eine Herausforderung bei der Medikamentenverabreichung, mit der wir zu kämpfen haben“, sagte Hindle. „Es sind keine neuen Formulierungen, von denen wir hören. Es sind neue Geräte und Verabreichungsmethoden, die versuchen, die verschiedenen Nasenregionen anzusprechen.“
Lieferung der Ware
In den späten 1970er Jahren war John Hoekman ein Doktorand im Pharmazieprogramm der University of Washington und untersuchte die nasale Verabreichung von Medikamenten. Bei seinen Experimenten stellte er fest, dass sich Medikamente je nach Zielregion unterschiedlich verteilen – das Zielen auf die obere Nasenhöhle führte zu einem Anstieg der Absorption.
Die Ergebnisse überzeugten Hoekman, seine Zukunft auf die nasale Medikamentenverabreichung zu setzen.
Im Jahr 2008, noch während seines Graduiertenstudiums, gründete er sein eigenes Unternehmen, das heute als Impel Pharmaceuticals bekannt ist. Im Jahr 2021 brachte Impel sein erstes Produkt auf den Markt: Trudhesa, ein Nasenspray gegen Migräne. Obwohl das Medikament selbst – Dihydroergotaminmesylat – kaum neu war, zur Linderung von Migräne eingesetzt Seit 1946 erfolgte die Verabreichung meist über eine Infusion, häufig in der Notaufnahme.
Mit dem POD-Gerät von Hoekman – kurz für „Precision olfaktoric Delivery“ – kann das Medikament jedoch vom Patienten über die Nase verabreicht werden. Dies bedeutet im Allgemeinen eine schnellere und zuverlässigere Linderung mit weniger Nebenwirkungen. „Wir konnten die Dosis senken und die Gesamtabsorption verbessern“, sagte Hoekman.
Die Düse des POD ist so konstruiert, dass sie eine weiche, schmale Wolke versprüht. Es hat also einen Gasantrieb Patienten don‘Es ist nicht notwendig, auf besondere Weise zu atmen, um die Entbindung sicherzustellen. Das Medikament kann direkt durch die Nasenklappe in die obere Nasenhöhle gelangen.
Ein anderes Unternehmen – OptiNose – verfügt über eine „bidirektionale“ Verabreichungsmethode, die Medikamente, entweder flüssig oder als Trockenpulver, tief in die Nase schleust.
„Sie führen die Düse in Ihre Nase ein und während Sie durch das Mundstück blasen, schließt sich Ihr weicher Gaumen“, sagte Hindle. Wenn der Rachen verschlossen ist, „kann das Medikament nur in ein Nasenloch gelangen und durch das andere wieder austreten, wodurch beide Seiten der Nasengänge bedeckt werden.“
Das Gerät ist nur für Onzetra Xsail, ein Pulver gegen Migräne, erhältlich. Aber eine weitere Anwendung ist unterwegs.
Im Mai gab OptiNose bekannt, dass die FDA Xhance prüft, das das System nutzt, um ein Steroid in die Nebenhöhlen zu leiten. In einer klinischen Studie stellten Patienten mit chronischer Sinusitis, die die Medikamenten-Geräte-Kombination ausprobierten, einen Rückgang von Stauungen, Gesichtsschmerzen und Entzündungen fest.
Das Gehirn gezielt ansprechen
Es wird angenommen, dass beide Migränemedikamente – Trudhesa und Onzetra Xsail – in die obere Nasenhöhle eindringen. Dort befindet sich die Riechzone, eine Schicht aus Neuronen, die mit dem Riechkolben verbunden ist. Diese beiden Nervenbündel befinden sich hinter den Augen und nehmen Gerüche wahr.
„Die Riechregion ist fast wie eine Hintertür zum Gehirn“, sagte Hoekman.
Durch die Umgehung der „Blut-Hirn-Schranke“ (eine Art TSA-Kontrollpunkt für das lebenswichtigste aller Organe) bietet es einen direkten Weg – das nur eigentlich ein direkter Weg – zwischen einem exponierten Bereich des Körpers und dem Gehirn. Das heißt, es kann Medikamente direkt von der Nasenhöhle zum Zentralnervensystem transportieren.
Nose-to-Brain-Behandlungen könnten bei Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Parkinson, Alzheimer oder Angstzuständen bahnbrechend sein.
Aber es ist bekanntermaßen schwierig, die Geruchszone zu erreichen. „„Das Gefäßsystem in Ihrer Nase ist wie eine große Autobahn und der Riechtrakt ist wie eine Seitengasse“, erklärte Hoekman. „Es ist sehr einschränkend, was es durchlässt.“ Die Region ist ebenfalls klein und nimmt nur 3 bis 10 % der Oberfläche der Nasenhöhle ein.
Auch hier bedeutet POD „präzise olfaktorische Abgabe“. Aber das Gerät ist nicht ganz so stark auf die Region fokussiert, wie der Name vermuten lässt. „Wir‘Wir sind noch nicht in dem Stadium, in dem wir‘„Wir sind in der Lage, ausschließlich an eine Zielstelle in der Nase zu liefern“, sagte Hindle.
Während wendenAuf dem Weg zur Riechzone wird ein Teil des Arzneimittels von anderen Regionen absorbiert und zirkuliert dann im ganzen Körper.
„Etwa 59 % des Medikaments, das wir in den oberen Nasenraum verabreichen, werden in den Blutkreislauf aufgenommen“, sagte Hoekman.
Es wird angenommen, dass Spravato von Janssen Pharmaceuticals – ein Nasenspray gegen behandlungsresistente Depressionen – eine ähnliche Wirkung hat: Ein Teil gelangt über die Riechnerven direkt zum Gehirn, während der Rest einen eher umständlichen Weg über die Blutgefäße nimmt in Ihrem System zirkulieren.
Eine nadelfreie Option
Manchmal der Blutkreislauf Ist das Hauptziel. Da die mittleren und oberen Abschnitte der Nase sehr gefäßreich sind, können Medikamente schnell absorbiert werden.
Dies ist besonders bei zeitkritischen Bedingungen wertvoll. „Wenn Sie etwas nasal verabreichen, kann die maximale Aufnahme in 15 bis 30 Minuten erreicht sein.“ sagte Hoekman.
Nehmen Sie Narcan-Nasenspray, das einen Naloxonstoß abgibt, um die Wirkung einer Opioid-Überdosis schnell umzukehren. Oder Noctiva Nasenspray. Nur eine halbe Stunde vor dem Schlafengehen eingenommen, kann es häufiges nächtliches Wasserlassen verhindern.
Es gibt auch eine Gruppe anfallshemmender Sprays, die als „Rettungsbehandlungen“ bekannt sind. Eine davon funktioniert, indem der Raum zwischen den Nasenzellen vorübergehend gelockert wird, sodass das Anfallsmedikament schnell über die Gefäße aufgenommen werden kann.
Dieser systemische Zugang birgt auch das Potenzial für Medikamente, die andernfalls injiziert werden müssten, etwa Biologika.
Das Gleiche gilt für Impfstoffe. Schleimhautgewebe in der Nasenhöhle bietet direkten Zugang zum infektionsbekämpfenden Lymphsystem, wodurch die Nase ein Hauptziel für die Impfung gegen bestimmte Viren ist.
Inhalierender Schutz vor Viren
Trotz des jüngsten Anstiegs des Interesses hatten nasale Impfstoffe einen holprigen Start. Nachdem der erste Nasengrippe-Impfstoff im Jahr 2001 auf den Markt kam, wurde er wegen möglicher Toxizität und Berichten über Bell-Lähmung, einer Art Gesichtslähmung, vom Markt genommen.
FluMist kam 2003 auf den Markt und wird seitdem von Problemen geplagt. Da es ein abgeschwächtes Lebendvirus enthält, können grippeähnliche Nebenwirkungen auftreten. Und es funktioniert nicht immer. Während der Grippesaison 2016–2017 schützte FluMist nur 3 % der Kinder, was die CDC zu einer Empfehlung veranlasste gegen der nasale Weg in diesem Jahr.
Warum FluMist so ein Zufall sein kann, ist kaum verstanden. Aber im Allgemeinen kann die Nase eine Herausforderung für die Wirksamkeit darstellen. „Die Nase ist stark zyklisch“, sagte Hindle. „Alles, was wir einzahlen, wird normalerweise innerhalb von 15 bis 20 Minuten abtransportiert.“
Für Kinder – die große Fans davon sind, keine Nadeln zu benutzen – kann eine chronisch laufende Nase ein Problem sein. „Wenn man es in die Nase spritzt, kommt es wahrscheinlich einfach wieder in den Rotz heraus“, sagte Dr. Jay Kolls, Professor für Medizin und Pädiatrie an der Tulane University, der einen Impfstoff gegen intranasale Lungenentzündung entwickelt.
Trotzdem wurden Nasenimpfstoffe zu einem heißen Thema unter Forschern, nachdem die Welt durch ein Virus, das über die Nase eindringt, lahmgelegt wurde.
„Wir haben erkannt, dass intramuskuläre Impfstoffe schwere Krankheiten wirksam verhindern, aber nicht so wirksam bei der Verhinderung einer Übertragung“, sagte Michael Diamond, MD, PhD, Immunologe an der Washington University School of Medicine in St. Louis.
Nasale Impfstoffe könnten dieses Problem lösen, indem sie an der Eintrittsstelle eine Immunbarriere errichten, die den Zugang zum Rest des Körpers verwehrt. „„Man unterdrückt die Infektion früh genug, um nicht nur Krankheiten vorzubeugen“, sagte Kolls, „sondern möglicherweise auch die Übertragung zu verhindern.“
Und ja, ein nasaler COVID-Impfstoff ist auf dem Weg
Im März 2020 begann Diamonds Team mit der Erforschung eines nasalen COVID-Impfstoffs. Vielversprechende Ergebnisse bei Tieren veranlassten ein Impfstoffentwicklungsunternehmen, die Technologie zu lizenzieren. Der daraus resultierende Nasenimpfstoff – der erste gegen COVID – wurde in Indien sowohl als Primärimpfstoff als auch als Auffrischimpfstoff zugelassen.
Es stimuliert den Zustrom von IgA, einer Art Antikörper, der in den Nasengängen vorkommt, und die Produktion residenter Gedächtnis-T-Zellen, Immunzellen, die direkt unter dem Oberflächengewebe in der Nase in Bereitschaft sind.
Im Gegensatz dazu erzeugen injizierte Impfstoffe hauptsächlich IgG-Antikörper, die nur schwer in die Atemwege gelangen können. Normalerweise gelangt nur ein winziger Bruchteil – schätzungsweise 1 % – in die Nase.
Neben Impfungen könnten auch Nasenimpfstoffe eingesetzt werden. Letzteres könnte den gesamten Körper auf den Widerstand vorbereiten, während ein Nasenspritzer diesen Immunschutz auf die Schleimhautoberflächen übertragen könnte.
Die nasale Technologie könnte wirksamere Impfstoffe gegen Infektionen wie Tuberkulose oder Malaria liefern oder sogar vor neuen – manchmal überraschenden – Erkrankungen schützen.
In einem 2021 Natur lernen, ein intranasaler Impfstoff auf Fentanylbasis, konnte eine Überdosierung besser verhindern als ein injizierter Impfstoff. „Durch eine clevere Chemie, die Droge [in the vaccine] ist kein Fentanyl mehr“, sagte Studienautorin Elizabeth Norton, PhD, Assistenzprofessorin für Mikrobiologie und Immunologie an der Tulane University School of Medicine. „Aber das Immunsystem reagiert immer noch mit Antikörpern darauf.“
Neuartige Anwendungen wie diese stellen die Zukunft der nasalen Medikamentenverabreichung dar.
„Wir werden keine Innovationen bei Asthma oder COPD einführen. Wir werden keine Innovationen bei der lokalen Lieferung an die Nase einführen“, sagte Hindle. „Innovation wird es nur geben, wenn wir versuchen, neue Erkrankungen zu behandeln.“