Einer der herausragenden Gags in Familienmensch ist die Fehde zwischen Quagmire und Brian, die offiziell in Staffel 8 begann. Die Störung in ihrer Beziehung kam aus dem Nichts, als der besonders laszive Quagmire (von Mitschöpfer Seth MacFarlane geäußert) Streit mit dem Hund seines besten Freundes Peter, Brian ( auch von MacFarlane geäußert). Während die Verachtung in gemeinsames Territorium vordringt, bietet dieser lang anhaltende Witz einen willkommenen und unterhaltsamen Handlungspunkt in zukünftigen Episoden.
Familienmensch hat einige der besten Rivalitäten in animierten Sitcoms eingeführt, aber die tief sitzende Verachtung zwischen Hauptfiguren wie Quagmire und Brian erfordert geschickte Argumentation und große Auszahlungen. Während es für das Publikum einfacher ist, sich mit Nebenfiguren für eine Seite zu entscheiden, sind die Rivalitäten der Hauptfiguren schwieriger abzugrenzen. Familienmensch gelingt es, die hasserfüllte Beziehung zwischen diesen beiden aufzubauen und ihren Zorn mit übertriebener Sabotage und Kämpfen zu kompensieren.
Quagmires Hass auf Brian kommt in Staffel 8, Folge 7 „Jerome Is the New Black“ ans Licht, als Peter Brian sagt, dass er der Freundesgruppe der Jungs nicht beitreten kann, weil Quagmire denkt, dass er nervig ist. Ersetzt Cleveland, zu dem er später zurückkehrt Familienmensch nach Absage von Die Cleveland-Show, ist der A-Plot dieser Episode, aber Quagmires explizite Beschreibung von Brians Charakterfehlern bei einem Abendessen ist wohl die beste Szene. Quagmire reißt Brian über sein Mucken, seine herablassenden Gewohnheiten, seine mittelmäßigen Schreibfähigkeiten und mehr auf. Brian beginnt dann versehentlich (dann prahlerisch) eine kurzlebige Affäre mit Quagmires Vater in Staffel 8, Folge 18 „Quagmires Vater“, ein Schachzug, der Quagmire wütend macht. Quagmire schaut irgendwie über Brians Übertretung in Staffel 13, Folge 4 „Brian the Closer“ hinweg, als er anbietet, über Brians zahnärztliche Arbeit zu berichten. Nachdem seine neuen Furniere ihm eine Position als Immobilienmakler beschert haben, zahlt Brian diese Freundlichkeit zurück, indem er Quagmire absichtlich eine heruntergekommene Anlageimmobilie verkauft, die Quagmires 20-Jahres-Bonus von den Fluggesellschaften auffrisst.
Quagmires Einschätzung von Brian wird in „Quagmire’s Dad“ und „Brian the Closer“ so gut wie bestätigt. Brian und Quagmires Vater Ida (von Seth MacFarlane geäußert) treffen sich zum ersten Mal in einem Ramada-Hotel und beschließen nach ein paar Drinks, den Abend zusammen zu verbringen. Als Ida sich in ihr Zimmer zurückzieht, um sich auf ihre Nacht vorzubereiten, sagt Brian, er werde „abrechnen” ihre Rechnung und berechnet den Schnaps anschließend auf Idas Zimmer. Brian ist nicht ganz egoistisch. Er kann Menschlichkeit zeigen, zum Beispiel, wenn er seiner Kameradschaft anbietet Familienmensch‘s Stewie, aber das hebt seine Rente nicht auf, weil er Menschen benutzt hat. Brians eigennütziges Verhalten setzt sich in „Brian the Closer“ fort. Der frischgebackene Makler sucht nach einem Partner in seiner Immobilienfirma und kann dies nur tun, indem er einen Trottel identifiziert, den er zum Kauf eines „Mist Eigentumswohnung.“ Brian trifft mit einem Doppelschlag auf seinen größten Kritiker Quagmire: Brian steigt in seiner Karriere auf und verursacht seinem Feind erhebliche finanzielle Belastungen.
In Staffel 18, Folge 5 „Cat Fight“ eröffnet Quagmire ausgerechnet ein Katzencafé in Quahog namens „The Barista-Cats“. Die Lage des Cafés gegenüber von Brians Lieblingskneipe und Schreibecke treibt Brian dazu, zu protestieren und Quagmires Geschäft schließlich zu schließen. Ihre Schlägerei gegen Ende der Episode ist eine willkommene Interpretation der legendären Kämpfe zwischen Peter und dem riesigen Huhn. Diese gewalttätigen Showdowns sollten Peter Griffin ins Gefängnis bringen, und Quagmires und Brians Nahtod-Austausch, der von purem Hass angeheizt wird, ist ebenso anschaulich. Die mangelnde friedliche Koexistenz der beiden ist eine unendliche Geschichte.
Die gegenseitige Verachtung zwischen Quagmire und Brian schien im Finale der 17. Staffel „Adam West High“ einen kleinen Umweg genommen zu haben. Beide kandidieren für das Bürgermeisteramt und streiten sich, aber es gibt keine großen verbalen oder physischen Folgen. Familienmensch Autoren haben das Muster, Pausen von Quagmires und Brians schmutziger Dynamik einzulegen, nur um später auf unerwartete Weise davon zu profitieren, wie in „Cat Fight“. Mehr pfeffern Familienmensch Handlungsstränge mit dem gegenseitigen Hass dieses Paares garantieren so gut wie zukünftige komödiantische Siege für die Serie.