Im November 1901 fand ein junger deutscher Psychiater und Neuroanatom, Alois Alzheimer, scheinbar falsch gefaltete Proteine, die klebrige Klumpen oder Plaques zwischen den Neuronen im Gehirngewebe eines Patienten bildeten, der an Demenz gestorben war. In den Neuronen fand er fadenartige Verwicklungen, sogenannte neurofibrilläre Knäuel, eines anderen Proteins. Schließlich definierten diese Plaques und Tangles die nach ihm benannte Krankheit: die Alzheimer-Krankheit.
Mitte der 1980er Jahre waren diese seltsamen Proteine als Beta-Amyloid-Proteine identifiziert worden, und in den 1990er Jahren war allgemein anerkannt, dass ein Überschuss dieser Proteine die Bildung von Plaques verursachte, die wiederum die Krankheit verursachten. Es wurde angenommen, dass die Verwicklungen, die sich als missgebildete Stränge eines Proteins namens Tau herausstellten, ein Ergebnis der Amyloid-Plaques waren. In den letzten 30 Jahren basierte der Großteil der Alzheimer-Forschung und die meisten Bemühungen, ein Heilmittel zu finden, auf der Amyloid-Hypothese.
Nach jahrzehntelanger Forschung auf der Grundlage dieser Hypothese haben Arzneimittelstudien jedoch größtenteils zugeschlagen. Kein getestetes Medikament hat eine signifikante Verbesserung der Krankheitssymptome bewirkt. Selbst Medikamente, die den Amyloidspiegel im Gehirn senken, haben nicht das bewirkt, was wirklich wichtig ist: das Leben von Menschen mit Alzheimer-Krankheit verbessern.
Im Januar dieses Jahres wurde ein neues Alzheimer-Medikament, Lecanemab, von der FDA zugelassen, obwohl der Tod mehrerer Studienteilnehmer Fragen zur Sicherheit des Medikaments aufwarf. Abgesehen von Sicherheitsproblemen ist Lecanemab weit von einem Heilmittel entfernt. Es stoppte das Fortschreiten der Krankheit nicht und reduzierte den kognitiven Rückgang nur um einen geringen Betrag. „Es ist ein kleiner Schritt in die richtige Richtung“, sagt Donald Weaver, MD, PhD, klinischer Neurologe und Alzheimer-Forscher an der University of Toronto, „kein großer Schritt.“
Stecken wir in einer Sackgasse?
Diese enttäuschenden Ergebnisse haben viele Forscher dazu veranlasst, sich zu fragen, ob die Amyloid-Hypothese überdacht werden muss. Marissa Natelson Love, MD, ist Neurologieforscherin an der Heersink School of Medicine an der University of Alabama in Birmingham. Natelson Love hat ihre Forschung auf Anti-Amyloid-Therapien basierend auf der Amyloid-Hypothese konzentriert und rekrutiert Patienten für weitere Studien zu Lecanemab. Dennoch sagt sie: „Jedes Mal, wenn wir uns treffen, fragt jemand: ‚Sind wir auf dem falschen Weg?’“ Vielleicht, wie Weaver es einmal ausdrückte, befindet sich die Alzheimer-Forschung in einem „intellektuellen Trott“.
Es gibt einen Grund, warum die Wissenschaft manchmal in diese Furchen gerät. Wissenschaft ist ein langsamer, sich steigernder Prozess, der auf Arbeit – oft jahrzehntelanger Arbeit – aufbaut, die zuvor geleistet wurde.
Forscher promovieren zu einem bestimmten Thema und werden dann Postdocs im Labor eines etablierten Wissenschaftlers auf demselben Gebiet. Bald gibt es eine ganze Gruppe von Forschern mit jahrelanger Ausbildung und Erfahrung in einem Ansatz für ein bestimmtes Problem, erklärt Michael Strevens, PhD, Wissenschaftsphilosoph an der New York University. „Es gibt ein Protokoll, was man ein Rezeptbuch nennen könnte, um die Wissenschaft zu betreiben. Wohingegen bei einer neuen, ungeprüften Hypothese noch niemand das Rezeptbuch geschrieben hat.“ Das ist keine Faulheit, sondern Schwung. Wie ein riesiger Ozeandampfer kann sich die Forschung nicht um einen Cent drehen. Wenn es um Alzheimer geht, steht die Dynamik meist hinter der Amyloid-Hypothese. Die Rolle anderer Prozesse im Krankheitsverlauf wie Entzündungen, vorangegangene Infektionen oder Autoimmunerkrankungen sind zu kurz gekommen.
Trotzdem sollten wir das Kind nicht mit dem Bade ausschütten. Das Problem liegt möglicherweise nicht bei der Amyloid-Hypothese, sondern bei den spezifischen getesteten Medikamenten. Vielleicht haben die Forscher einfach nicht das richtige Medikament gefunden. Oder vielleicht sind dies die richtigen Medikamente und sie werden nur zur falschen Zeit verabreicht; Es könnte sein, dass Anti-Amyloid-Behandlungen lange vor dem Auftreten von Symptomen beginnen müssen, um erfolgreich zu sein.
Eine andere Möglichkeit ist, dass die Auswahl der Studienteilnehmer nicht ideal war. Bis in die letzten zehn Jahre konnte Alzheimer erst nach dem Tod endgültig diagnostiziert werden. „Wenn wir zurückgehen und uns die Autopsien früherer Studien zur Alzheimer-Krankheit ansehen“, sagt Natelson Love, „hatte nicht jeder in der Studie tatsächlich Alzheimer.“ Dies könnte nicht nur erklären, warum eine bestimmte Studie nicht erfolgreich war, sondern auch nachgelagerte Auswirkungen auf zukünftige Forschung haben. Wenn Forscher unwissentlich eine potenzielle Alzheimer-Behandlung an Patienten ohne Alzheimer testen würden, wären diese Daten fehlerhaft – und spätere Forschungen, die sich darauf stützten, könnten ebenfalls fehlerhaft sein.
Neue Techniken ermöglichen es, Alzheimer vor dem Tod zu diagnostizieren. Bildgebende Tests wie MRI können andere Gründe für Gedächtnisverlust ausschließen; Spezialisierte PET-Scans können Beta-Amyloid-Plaques und Tau-Proteine nachweisen. Zerebrospinalflüssigkeit kann jetzt auf Biomarker von Amyloid und Tau getestet werden, und obwohl noch nicht allgemein verfügbar, können einige neue Bluttests das Vorhandensein von Amyloid nachweisen. Obwohl diese Techniken nicht ausreichen, um die Krankheit allein zu diagnostizieren, machen sie es viel einfacher, sie bei lebenden Patienten zu bestätigen.
Staus im Gehirn
Neue Ansätze zur Untersuchung von Amyloid-Plaques könnten auch die Richtung der Alzheimer-Forschung verändern. Anstatt nur zu versuchen, das Gehirn von Plaques und Verwicklungen zu befreien, untersuchen Forscher jetzt die biologischen Wege, die sie überhaupt erst erzeugt haben. Wie Scott Small, MD, Direktor des Alzheimer’s Disease Research Center an der Columbia University, es ausdrückte: „Einer der Gründe für diese Frustration ist, dass wir noch nicht vollständig verstanden haben, was an Alzheimer grundlegend kaputt ist, was grundlegend falsch ist. Wenn Sie nicht wissen, was grundlegend kaputt ist, können Sie es nicht reparieren.“
Obwohl Small sagt, er habe großen Respekt vor der Amyloid-Hypothese, stimmt er zu, dass das Entfernen von Plaques zwar vorteilhaft ist, aber nur zu einer „subtilen Verlangsamung des kognitiven Verfalls“ führt. Wenn Sie einen sinnvollen Einfluss auf die Krankheit haben wollen, müssen Sie zur eigentlichen Ursache der Pathologie vordringen, indem Sie sich mit der Zellbiologie der Krankheit befassen. Er und seine Kollegen verfolgen diesen Ansatz, suchen die Ursache des Problems auf zellulärer Ebene und versuchen herauszufinden, was passiert innen Neuronen, um die Probleme zu erzeugen zwischen Neuronen.
Small und andere suchen die Ursache des Problems in Endosomen, Organellen in Zellen, die die Bewegung von Proteinen regulieren. Proteine auf ihrem Weg aus den Endosomen werden blockiert, wodurch das entsteht, was Small „Stau“ nennt, was schließlich zur Anhäufung von Amyloid- und Tau-Proteinen und damit zu Alzheimer führt. Sie arbeiten an Therapien, die Endosomen entstauen würden.
Inzwischen gewinnen eine Vielzahl anderer Ansätze für das Problem an Zugkraft. Das Labor von Weaver in Toronto arbeitet an der Hypothese, dass die Alzheimer-Krankheit eine Autoimmunerkrankung im Gehirn ist. Die Hypothese ist, dass Amyloid kein anormales Protein ist, sondern ein normaler Bestandteil des Immunsystems des Gehirns, der als Reaktion auf bakterielle Infektionen produziert wird. Das Problem besteht, wie bei allen Autoimmunerkrankungen, darin, dass mit dem Immunsystem etwas schief läuft, was dazu führt, dass es das körpereigene Gewebe angreift; In diesem Fall verwechselt das Amyloid gesunde Gehirnzellen mit infektiösen Bakterien und greift anstelle oder zusammen mit den Bakterien Gehirnzellen an. Das Ergebnis ist natürlich die Alzheimer-Krankheit. Da die Medikamente, die zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen in anderen Teilen des Körpers verwendet werden, keine therapeutische Wirkung im Gehirn haben, erforschen Weaver und Kollegen Medikamente, die speziell auf die Immunwege im Gehirn abzielen.
Andere Forscher untersuchen mögliche Zusammenhänge zwischen Infektionen und der mit Alzheimer einhergehenden Entzündung. Kristen Funk, PhD, Neuroimmunologin an der University of North Carolina, Charlotte, untersucht, wie die Entzündungsreaktion des Körpers auf virale Infektionen wie Herpes simplex und virale Enzephalitis die Wahrnehmung beeinflusst und mit der Entwicklung von Alzheimer in Verbindung gebracht werden könnte.
Einige Hinweise deuten darauf hin, dass Alzheimer eine Stoffwechselstörung sein könnte, ähnlich wie Typ-2-Diabetes. Tatsächlich haben einige Forscher Alzheimer „Diabetes des Gehirns“ oder „Typ-3-Diabetes“ genannt. Insulinresistenz im Gehirn kann zu Entzündungen und oxidativem Stress und schließlich zu Amyloid-Plaques und Alzheimer führen. Untermauert wird diese Theorie durch Erkenntnisse, dass einige Diabetes-Medikamente das Alzheimer-Risiko verringern können.
Alzheimer braucht lange, um sich zu entwickeln. Die Schädigung des Gehirns, die schließlich zu der Krankheit führt, kann 20 oder sogar 30 Jahre vor Gedächtnisverlust oder anderen Symptomen beginnen. In gewisser Weise ist das ein Grund zur Hoffnung: Wenn wir nur herausfinden könnten, wie wir es stoppen oder verlangsamen können, hätten wir so viel Zeit dafür. Epidemiologische Studien, Studien, die sich damit befassen, wer wann an Alzheimer erkrankt, geben Hinweise zur Vorbeugung. Diese Studien deuten darauf hin, dass, obwohl das Endergebnis Amyloid-Plaques im Gehirn sind, die Krankheit tatsächlich durch eine Reihe von Faktoren gleichzeitig verursacht werden könnte.
Während die Genetik sicherlich eine Rolle spielt, sind einige dieser Risikofaktoren modifizierbar: Fettleibigkeit, Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, hoher Cholesterinspiegel, Bluthochdruck, Hörverlust und Depressionen sind einige bekannte.
Da immer mehr Beweise darauf hindeuten, dass die Veränderung dieser Risikofaktoren Alzheimer verhindern oder zumindest das Risiko verringern kann, suchen viele Forscher nach einem, wie sie es nennen, multimodalen Ansatz zur Prävention. Eingriffe in den Lebensstil, wie eine verbesserte Ernährung und mehr Bewegung, verringern das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes. Bestehende Medikamente, die beispielsweise Blutdruck, Cholesterin und Blutzucker kontrollieren, werden zu einem Schlüsselelement dieses Präventionsansatzes. Etwas so Einfaches wie das Anpassen von Hörgeräten an einen Patienten oder das Angehen seiner Einsamkeit und Isolation könnte ebenfalls wirksam sein.
Das Schöne an diesen Eingriffen ist, dass sie meist risikoarm sind. Behandlungen der Risikofaktoren für Alzheimer sind bereits seit Jahren im Dauereinsatz. Sie sind wahrscheinlich relativ kostengünstig und werden in der Regel von Medicare und anderen Versicherungsplänen abgedeckt. Lecanemab hingegen wird voraussichtlich mehr als 25.000 US-Dollar pro Jahr kosten.
„Wer kann sich das leisten?“ fragt Weber. „Wird es wohlhabenden Menschen in wohlhabenden Ländern vorbehalten sein? Letztendlich hoffe ich, dass jemand einen Wirkstoff entwickelt, der kostengünstig herzustellen und zu vertreiben ist und daher tatsächlich einen globalen Einfluss auf diese Krankheit haben kann.“
Die meisten Forscher sind sich einig, dass die endgültige Antwort wahrscheinlich eine Kombination von Ansätzen beinhalten wird. „Ich denke, genau wie bei Krebs, [Alzheimer’s treatment] wird schließlich ein Cocktail sein, der die Widerstandsfähigkeit der Menschen gegen den Zusammenbruch der Nervenzellen stärkt und einige der auslösenden Faktoren beseitigt“, sagt Love.
Jede wirkliche Hoffnung auf eine Heilung von Alzheimer beruht wahrscheinlich nicht auf einer Hypothese, sondern auf der Bereitschaft der Wissenschaftler, sich selbst, einander und ihre früheren Annahmen in Frage zu stellen. Das bedeutet nicht, dass die Jahre, die mit einem Laserfokus auf Amyloid verbracht wurden, verschwendet wurden. Die Forscher sind sich jedoch einig, dass es an der Zeit ist, nicht nur das Amyloid-Paradigma, sondern auch darüber hinaus, genauer zu betrachten, in der Hoffnung, endlich Fortschritte bei der Bekämpfung dieser verheerenden Krankheit zu erzielen.