2. Dezember 2021 – Der Parasit, der Malaria verursacht, kann eine Person innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten der Symptome töten. Die Symptome der Patienten sind grippeähnlich, einschließlich Fieber, Kopfschmerzen und Schüttelfrost. Alles beginnt mit einem mikroskopisch kleinen Einstich.
Wenn eine Malaria-infizierte Mücke ihren nadelartigen Mund durch die menschliche Haut sticht, setzt sie unreife Formen der Parasiten, sogenannte Sporozoiten, in den Blutkreislauf der Person frei. Von dort wandern sie zur Leber und dann zu den roten Blutkörperchen. Die infizierten Zellen platzen und setzen Millionen von Tochterparasiten frei, die Merozoiten genannt werden, die andere rote Blutkörperchen infizieren. Der Zyklus hält an, bis die Parasiten abgetötet sind – und das wird immer schwieriger.
In den ersten 15 Jahren dieses Jahrhunderts haben die weltweiten Bemühungen zur Eindämmung der Malaria die Zahl der Fälle um 40 % gesenkt, und die Zahl der Todesfälle ging um mehr als 60 % zurück. Aber im Jahr 2015, dieser Fortschritt Plateau. Seitdem nimmt die Malaria leise zu, nachdem die Zahl der Fälle seit über einem Jahrzehnt stetig zurückgegangen ist.
Wissenschaftler wissen, dass die Parasiten, die Malaria verursachen, resistent gegen Medikamente sind, solange wir sie haben. Diese Mutationen sind in der Vergangenheit zuerst im Großen Mekong-Delta Südostasiens aufgetaucht und haben sich dann nach Afrika, anderswo in Asien und Südamerika ausgebreitet – aber dieses Mal ist es anders.
Ende 2019 Wissenschaftler in Ruanda angekündigt sie hatten Grund zu glauben F. plasmodium — der bei weitem häufigste der fünf Malaria-Parasiten und der tödlichste — entlang der nördlichen Grenze des Landes zu Uganda mutierte, um Artemisinin zu widerstehen, eines von zwei Partnermedikamenten, die in Kombination zur Behandlung von Malaria eingesetzt werden. Eine solche Umgehung übt Druck auf das andere Medikament aus, die Parasiten selbst auszurotten.
„Sobald Sie das Partnermedikament verlieren, kommt es zu einem Therapieversagen“, sagt David A. Fidock, PhD, Professor für Mikrobiologie und Immunologie an der Columbia University in New York City.
Im Oktober dieses Jahres hat die Weltgesundheitsorganisation befürwortet der erste Malariaimpfstoff, der proteinbasierte RTS,S/AS01. Der Impfstoff mit vier Dosen, der durch wegweisende Maßnahmen zur Prävention von COVID-19 vorangetrieben wurde, ist ein wichtiger Meilenstein, auf den Wissenschaftler seit Jahrzehnten akribisch hingearbeitet haben.
Experten sagen jedoch, dass der Impfstoff allein noch nicht ausreicht, um Malariainfektionen zu stoppen.
„Der Impfstoff kann die Krankheit wieder in Schwung bringen, aber er kann Medikamente nicht ersetzen, er ist nicht wirksam genug“, sagt Fidock.
Erster Impfstoff
Die Tatsache, dass Malaria durch Parasiten und nicht durch Bakterien oder Viren verursacht wird, ist der Grund dafür, warum es so schwierig war, einen Impfstoff dagegen zu entwickeln.
Die P. falciparum Parasit hat ungefähr 5.300 Gene, „die er nutzen kann, um alles zu umgehen, was der Wirt ihm entgegenwerfen kann“, sagt Dyann Wirth, PhD, Professor für Immunologie und Infektionskrankheiten an der Harvard TH Chan School of Public Health.
Zum Vergleich: Die größten Viren haben ca. 200. SARS-CoV-2, das Virus, das COVID-19 verursacht, hat nur 11.
Der neue Malaria-Impfstoff wird am wirksamsten sein, wenn er zusammen mit bestehenden Präventionsmethoden verwendet wird, einschließlich Moskitonetzen, chemischen Insektiziden und der Artemisinin-Kombinationsbehandlung an vorderster Front (ACT). Die Bedrohung durch Widerstand bleibt.
„So wie das Virus, das COVID verursacht, mutiert ist, tun die Parasiten dasselbe. Sie sind lebende Elemente, die auch überleben wollen, und der einzige Weg zu überleben ist, zu mutieren“, sagt Pascal Ringwald, MD, der die Drug Resistance and Containment Unit des Global Malaria Program der Weltgesundheitsorganisation leitet.
Parasiten müssen auch in mehreren Stadien ihrer Lebenszyklus, an dem zwei Wirte beteiligt sind: die Mücke und der infizierte Mensch. Angriffe in verschiedenen Stadien ihres Lebenszyklus scheinen der Schlüssel für wirksame Impfstoffbehandlungen zu sein.
„Sie können sich nicht auf einen Impfstoff verlassen, aber Sie können mehrere Impfstoffe verwenden, um verschiedene Lebensstadien des Parasiten zu bekämpfen. Wenn Sie also einen Parasiten haben, der in einem Stadium gegen einen Impfstoff resistent ist, können Sie ihn in einem anderen Stadium angreifen“, sagt Solomon Conteh, Molekularvirologe am National Institute of Allergy and Infectious Diseases. „Der RTS,S-Impfstoff zielt auf Parasiten ab, bevor sie die Leber infizieren können, aber dies ist nur eine Phase des komplexen Lebenszyklus des Parasiten.“
Ein schädliches Erbe
Hinzu kommt, dass sich Mensch und Mücke und damit Malaria-Parasiten seit Bestehen unserer Spezies gemeinsam entwickelt haben – so eng, dass die Parasiten Spuren im menschlichen Genom hinterlassen haben. Genetische Variationen, die vor allem rote Blutkörperchen beeinflussen Sichelzellenanämie, sind wahrscheinlich die Folge von Malaria.
„Diese Merkmale wurden wahrscheinlich vom Malariaparasiten ausgewählt, indem er Menschen tötete, die diese Mutationen nicht trugen. Dies ist eine starke evolutionäre Kraft, sowohl der Parasit auf den Menschen als auch der Mensch auf dem Parasiten, und wir versuchen jetzt, mitten in diesen evolutionären Prozess einzusteigen“, sagt Wirth.
Die Störung der evolutionären Beziehung zwischen Mensch und Malaria wird durch beispiellose Arzneimittelresistenzen zusätzlich erschwert. Obwohl einige Varianten auf natürliche Weise entstanden sind, ist die Entwicklung der meisten Parasiten das Ergebnis davon, dass der Mensch ihr besser ausweicht.
Dieser Eingriff „erzeugt einen extremen Druck, bei dem nur die Parasiten überleben können, die sich entwickelt haben, um sich der Behandlung zu entziehen“, sagt Wirth. „Der Parasit hat viele inhärente Variationen, die hauptsächlich darauf zurückzuführen sind, der menschlichen Immunantwort zu entkommen. Wenn wir einen Impfstoff entwickeln, müssen wir diese Neigung überwinden, einer Behandlung zu entgehen.“
EIN lernen im August veröffentlichte bestätigte, was Forscher 2019 für wahr hielten. Es gibt Hinweise auf eine verzögerte Beseitigung von Malariaparasiten in Ruanda, was bedeutet, dass ein Medikament nicht sofort wirksam ist, um die Anzahl der Parasiten zu reduzieren, die den Körper infiziert haben – ein Zeichen für eine partielle Resistenz zum Zwei-Medikamenten-ACT. Es ist der erste dokumentierte Nachweis einer Artemisinin-Resistenz in Afrika, wo etwa 94 % der Malariafälle auftreten.
„In Afrika gehen die Warnlichter definitiv an, denn wir haben einen Präzedenzfall in Asien. Wir wissen, dass Medikamentenresistenzen im Großraum Mekong-Delta mehrere Medikamente, die in der ACT verwendet werden, nutzlos gemacht haben“, sagt Fidock. „Das erste Medikament versagte, und weil es nicht so schnell wirkte, gab es mehr Parasiten für die Partnerdroge und mehr Möglichkeiten für die Parasiten, zu mutieren. Sobald Sie ein Versagen der Partnerdroge haben, erhalten Sie ein Behandlungsversagen. Dann bekommen wir einen erheblichen Anstieg der Todesfälle.“
Bewegliches Ziel
Bislang trat die Resistenz gegen Malariamedikamente zuverlässig zuerst in der Greater Mekong-Region auf, die Teile von Kambodscha, Laos, Myanmar, Thailand, Vietnam und der südlichen Provinz Yunnan in China umfasst. Wissenschaftler haben dies verstanden und die Region sorgfältig auf Anzeichen von Arzneimittelresistenzen überwacht. Als es auftauchte, bestand die Strategie darin, eine Brandmauer aus Insektiziden, Moskitonetzen und aggressiver Behandlung zu bauen, die den Parasiten daran hinderte, aus der Region zu entkommen. Manchmal war es so, und ein Mensch trug den Parasiten auf andere Kontinente, einschließlich Afrika.
Aber zum ersten Mal ist das nicht der Fall. Diese Mutation lässt sich nicht nach Asien zurückverfolgen, dem einzigen anderen Ort der Welt, an dem ACT-Resistenz existiert. Dies bedeutet, dass zum ersten Mal Parasiten unabhängig mutierten, um einer Behandlung zu widerstehen.
„Dass die Artemisinin-Resistenz eigenständig entstanden ist, ist etwas völlig Neues; die Eindämmung wird dadurch komplizierter“, sagt Ringwald. „Stellen Sie sich ein Feuer vor. Wenn ein Wald brennt, ist es einfacher, ihn einzudämmen, aber wenn fünf verschiedene Wälder gleichzeitig brennen, wird die Sache viel komplizierter.“
Laut Fidock stiegen die Todesfälle durch Malaria im Senegal um das Zehnfache, als das dominierende Malariamedikament Chloroquin in Westafrika zu versagen begann, und er erwartet, dass sich die ACT-Resistenz schließlich auf dem gesamten Kontinent ausbreitet, was neue Behandlungsmethoden wichtiger denn je macht.
Neue Impfstoffe, auch wenn sie schwer zu bestimmen sind, bieten ein weiteres Instrument, das kombinierte Medikamente entlasten könnte, wenn ein Partner versagt.
Ein wiederauflebendes Interesse an der Entwicklung eines Impfstoffs gegen Malaria ist ein unglaublich wichtiges Puzzleteil der Malariabehandlung und -prävention, sagt Fidock. In den kommenden Jahren seien weitere bahnbrechende Entwicklungen zu erwarten, aber die Herausforderung bleibe kompliziert und werde wahrscheinlich noch einen mehrgleisigen Ansatz erfordern.
Vielversprechende Zukunft
Die meisten Menschen in Gebieten mit hoher Malaria-Prävalenz entwickeln bis zum Erreichen der Pubertät eine gewisse Immunität gegen die Krankheit. Aus diesem Grund wurde der RTS,S-Impfstoff, der in Teilen Afrikas verfügbar wird, für Kinder im Alter von 5 Jahren und jünger entwickelt. Aber eine volle Dosis des Impfstoffs ist immer noch nur zu 30% gegen den Tod wirksam. Experten nennen es ein Mittel gegen Malaria, das am besten zusammen mit anderen Abwehrmaßnahmen eingesetzt wird.
„Der Impfstoff ist nicht zu 100 % wirksam, also gibt es immer noch Menschen, die erkranken, und Sie behandeln sie mit einem Medikament, und dieses Medikament ist eine auf Artemisinin basierende Kombinationstherapie“, sagt Conteh, der Teil eines Teams ist, das an einer Impfstoff, der auf eine andere Phase im Lebenszyklus des Parasiten abzielt als der RTS,S-Impfstoff. Die beiden könnten möglicherweise zusammen verwendet werden, aber die Versuche sind noch im Gange.
Zukünftige Impfstoffe müssen sich auch mit dem Siebeffekt befassen, bei dem Parasiten, die für das Immunsystem anders aussehen, durch den Schutz schlüpfen können.
„Es ist nicht unähnlich dem, was wir beim Coronavirus gesehen haben. Es ist sehr effektiv gegen die Originalversion und weniger effektiv gegen die Delta-Variante“, sagt Wirth. “Wir gehen davon aus, dass dies mit Malaria-Impfstoffen passieren könnte.”
Mehrere Allele – oder Versionen eines Gens – könnten die Antwort sein.
„Der Pneumokokken-Impfstoff enthält bis zu 24 verschiedene Antigentypen zum Schutz vor all den verschiedenen Stämmen. Es ist nicht ungewöhnlich, bei Impfstoffen einen Multi-Ansatz zu verfolgen, und das könnte verwendet werden, um einen Malaria-Impfstoff zu entwickeln, der gegen viele verschiedene Mutationen schützt“, sagt Wirth.
Trotz seiner Mängel ist der RTS,S-Impfstoff der erste große Schritt, um herauszufinden, welche Arten von Impfstoffen in Zukunft am besten funktionieren könnten. Wirth sagt, dass die mRNA-Technologie, die bei der Suche nach einem COVID-19-Impfstoff gemeistert wurde, neue Türen für Impfstoffe gegen andere Krankheiten öffnen wird, zu denen möglicherweise Malaria gehört.
„Mücken entwickeln sich seit Tausenden von Jahren mit dem Menschen; sie sind sehr gut an den menschlichen Stoffwechsel angepasst. Ich denke, es ist naiv zu glauben, dass wir eine Wunderwaffe entwickeln werden, aber wir können bessere Impfstoffe entwickeln“, sagt sie.