Nach der Hauptrolle in den zwölf Staffeln von Die Urknalltheorie, Kaley Cuocos Karriere geht weiter von Stärke zu Stärke. Cuoco hat den größten Teil ihrer Karriere vor der Kamera verbracht und gewinnt nach einer Reihe von von der Kritik gefeierten Rollen neben ihrer ikonischen Rolle als Penny Hofstader (geb. Teller) immer mehr Anerkennung im Mainstream. Gemessen an ihren anstehenden Projekten wird sich dieser Trend fortsetzen.
Im Alter von 6 Jahren debütierte Cuoco in dem Fernsehfilm Treibsand: Kein Entkommen, gefolgt von einer Rolle in einer Episode von Mein sogenanntes Leben. Sie erschien dann in Filmen wie Virtuosität, perfektes Bild, kann nicht der Himmel sein, und Gassenkatzenstreik. 2001 bekam Cuoco ihre erste Fernsehhauptrolle als Bonnie Stiles in Frauenheld Staffel 2, und nur ein Jahr später spielte sie die älteste Hennessy-Tochter Bridget in der ABC-Sitcom 8 einfache Regeln. Zu diesem Zeitpunkt begann Cuocos Schauspielkarriere gerade erst, da sie im Laufe der Jahre die Anerkennung des Mainstreams erlangte. Im September 2007 wurde Cuoco als Penny vorgestellt, die Kellnerin und aufstrebende Schauspielerin, die sich mit einer Nerd-zentrierten Gruppe in . anfreundete Die Urknalltheorie. Penny wurde das Liebesinteresse von Leonard Hofstadter (Johnny Galecki), und trotz der drastischen intellektuellen und sozio-emotionalen Unterschiede zwischen ihr und dem Rest von Die Urknalltheorie‘s Charaktere schaffte sie es, bedeutungsvolle Beziehungen zu ihnen aufzubauen und zu pflegen. Cuocos Darstellung von Penny brachte ihr mehrere Nominierungen und Auszeichnungen ein, darunter einen Critics’ Choice Television Award als beste Nebendarstellerin in einer Comedy-Serie.
Schon vorher Die Urknalltheorie endete, gründete Cuoco Yes, Norman Productions. Die meisten ihrer Schauspielkredite nach dem Ende der CBS-Sitcom fallen unter ihre eigene Produktionsfirma. In einem mehrjährigen Vertrag mit Warner Bros. Television, Ja, hat Norman Productions die Rechte an Chris Bohjalians Roman aus dem Jahr 2018 erhalten Der Flugbegleiter und entwickelte einen gleichnamigen Mystery-Thriller. Ab 2020 spielt Cuoco Cassie Bowden und ihre Performance und Der Flugbegleiter erhielt positive Bewertungen und Auszeichnungen. Die Animationsserie von DC Universe Harley Quinn wurde auch im Rahmen des Kooperationsvertrags der Produktions-Outfits veröffentlicht, wobei Cuoco die Hauptfigur Dr. Harleen Quinzel sprach.
Außerdem trat Cuoco in anderen Sitcoms auf. Im Dezember 2019 hatte sie einen diskreten Cameo-Auftritt Die Urknalltheorie‘s Spin-off-Prequel. Ihre Stimme war aus dem Poolwasser in . zu hören Junger Sheldon Staffel 3, Folge 10. Sie war auch in Bändigen Sie Ihre Begeisterung Staffel 11, Folge 4, wo sie Heidi porträtierte.
Abgesehen von der Wiederholung ihrer Rollen in Der Flugbegleiter und Harley Quinn, Cuoco soll in drei Filmen auftreten. In der Action-Komödie 2022 von Patrick Hughes Der Mann aus Toronto, sie wird Maggie spielen, neben Woody Harrelson und Kevin Hart, deren neueste Arbeit Netflix ist Wahre Geschichte. Sie wird auch in der kommenden Rom-Com neben Pete Davidson zu sehen sein Triff Süße. Zuletzt, Kaley Cuoco wird die amerikanische Schauspielerin Doris Day in einer biografischen limitierten Serie porträtieren, die von ihrer eigenen Firma produziert wird.